CN. Lê Ngọc Quế Anh, ThS. Nguyễn Huyền Minh Thụy - IVF Tâm Anh

Quá trình sinh sản của động vật có vú bao gồm các giai đoạn phức tạp như sản sinh giao tử, giao tử trưởng thành, thụ tinh, phôi phát triển, làm tổ và bào thai phát triển; tất cả đều được điều hoà rất chặt chẽ. Quá trình điều hoà miễn dịch rất quan trọng giúp cho tử cung người mẹ tiếp nhận phôi – một tế bào bán dị hợp, có các kháng nguyên được sao chép từ bộ gen cuả bố. Theo lý thuyết, hệ thống miễn dịch của mẹ sẽ từ chối thực thể ngoại lai này. Tuy nhiên, hệ thống miễn dịch của mẹ không chỉ bỏ qua phôi lạ này mà còn tích cực hỗ trợ phôi làm tổ. Những hiện tượng này được cho là được khởi động bởi sự giao tiếp giữa phôi và mẹ.
Túi ngoại bào (extracellular vesicle – EV) là các cấu trúc có màng với kích thước nano được tạo ra bởi các loại tế bào khác nhau thông qua các quá trình sinh học khác nhau (hình 1). EV gồm 3 loại: exosome (40-100nm), các vi hạt (100-1000 nm) và các thể chết theo chương trình (1-2µm). EV chứa lipid, protein, RNA (bao gồm lncRNA, mRNA, RNA không mã hoá, rRNA và miRNA) và DNA (dsDNA, ssDNA, and mtDNA).

Quá trình giao tiếp giữa phôi và cơ thể mẹ được cho là do các cơ chế nội tiết, ngoại tiết hoặc cận tiết liên quan đến các loại hormone và tín hiệu hóa học khác nhau được tiết ra bởi cả phôi và mô cơ thể mẹ. Mặc dù có nhiều nghiên cứu về các đường truyền tín hiệu khác nhau trong sự giao tiếp giữa phôi và mẹ, tuy nhiên cơ chế phức tạp này vẫn chưa được làm sáng tỏ. Gần đây, các nghiên cứu chỉ ra rằng các túi ngoại bào – EVs đóng vai trò quan trọng trong giao tiếp giữa phôi và mẹ. Các EVs này truyền tín hiệu giữa các tế bào bằng cách vận chuyển các phân tử dễ bị phân huỷ, đặc biệt là microRNA (miRNA) bằng hệ thống túi rất an toàn.

   
Giao tiếp giữa phôi và ống dẫn trứng từ các mô hình in vitro
Nhiều mô hình in vitro được sử dụng để tìm hiểu sự đối thoại giữa phôi và ống dẫn trứng. Việc sử dụng EV ống dẫn trứng trong môi trường nuôi cấy phôi đã cải thiện đáng kể chất lượng phôi bò, tăng tỉ lệ phôi nang, cải thiện tỉ lệ sống của phôi sau thủy tinh hóa. EV từ các vùng khác nhau trong ống dẫn trứng cho tác động khác nhau đến sự phát triển phôi. Giả thuyết về sự điều hòa của EV có nguồn gốc từ tế bào eo lên kênh aquaporin 3 (AQP3) có thể giúp tăng khả năng sống của phôi nang. EV có thể thay đổi biểu hiện gen của phôi dẫn đến thay đổi sinh tổng hợp protein, liên kết nucleotide,…. Bên cạnh đó, việc bổ sung EV từ ống dẫn trứng đông lạnh trong nuôi cấy phôi bò đã dẫn đến thay đôỉ biểu hiện của 221 gen, điều này cho thấy EV trong ống dẫn trứng có thể điều hòa tác động lên phôi thông qua nhiều cơ chế khác nhau bao gồm tăng cường phiên mã, dịch mã protein, bất hoạt gen dựa trên miRNA.
 
Tác động của EV từ phôi lên ống dẫn trứng
Nghiên cứu của Maillo và cộng sự (2015) chứng minh rằng việc đồng nuôi cấy phôi bò với các tế bào biểu mô ống dẫn trứng của bò (bovine oviductal epithelial cells -BOECs) làm giảm biểu hiện của các gen chuyên biệt trong con đường truyền tín hiệu protein hình thái xương (Bone Morphogenetic Protein- BMP). Các nghiên cứu gần đây về EV từ phôi đã cho thấy việc bổ sung EV có nguồn gốc từ phôi ngày 5 chất lượng tốt đã làm thay đổi biểu hiện của 25 gen trong BOEC, đặc biệt là điều hòa tăng cường các gen được kích thích bằng interferon (interferon-stimulated genes- ISG) như sISG-15, MX1, OAS1Y và LOC100139670 cho thấy phôi có khả năng sử dụng EV để thông báo cho người mẹ về sự hiện diện hoặc chất lượng của chúng.
 
Tương tác giữa phôi và nội mạc tử cung thông qua EV trong quá trình làm tổ
Làm tổ là một sự kiện quan trọng trong giai đoạn đầu của thai kì và đặc trưng cho loài. Tuy nhiên, quá trình làm tổ vẫn tồn tại các đặc điểm chung giữa các loài. Tương tác giữa phôi và nội mạc tử cung là một đặc điểm chung với các bằng chứng mới cho thấy EV tham gia vào quá trình này.
 
Điều quan trọng để làm tổ thành công là sự nhận biết phôi thai bởi hệ thống miễn dịch của người mẹ. Ở động vật nhai lại, interferon-τ (IFN-τ) quan trọng trong nhận biết sự hiện diện của thai ở động vật nhai lại đóng vai trò tín hiệu nhận biết chính của mẹ, được tiết ra bởi phôi thai trong tử cung và tác động chủ yếu lên nội mạc tử cung để ức chế con đường thoái hóa hoàng thể qua trung gian prostaglandin F2α. EV từ biểu mô nội mạc tử cung chứa mRNA retrovirus nội sinh, kích thích bài tiết IFN-τ thông qua Toll like receptor (TLR) trong nguyên bào lá nuôi. Tương tự như vậy, EV từ phôi bò giàu IFN-τ, điều hòa tăng cường các gen liên quan đến apoptosis và các phân tử bám dính trong tế bào biểu mô nội mạc tử cung.
 
Một trong những thành phần quan trọng có trong EV là miRNA. Các nghiên cứu đã cho thấy sự khác biệt đáng kể về hàm lượng miRNA giữa huyết thanh từ vật nuôi mang thai và không mang thai. Ở lợn EV có nguồn gốc từ phôi chứa miR-125b gây ra sự thay đổi gen yếu tố ức chế bạch cầu (leukemia inhibitory factor - LIF) liên quan đến quá trình làm tổ và thụ thể (LIFR) trong biểu mô nội mạc tử cung. Nghiên cứu của Kusama và cộng sự (2021) cho thấy EV có chứa miRNA như miR-24-3p, miR-191 và miR-2887 tác động đến hệ phiên mã nội mạc tử cung và chức năng miễn dịch bẩm sinh. Điều này nhấn mạnh vai trò của EV trong tương tác giữa phôi và nội mạc tử cung.
 
Những vấn đề về giao tiếp qua tế bào trung gian
Mặc dù nghiên cứu về EV trải qua thời gian dài nhưng khi EV được biết đến là túi vận chuyển chất thải cho đến nay mới được công nhận là nhân tố trung gian chính trong sự giao tiếp giữa các tế bào, nhưng đặc tính sinh học cuả EV vẫn còn chưa được hiểu rõ.
 
Sự hấp thụ cuả EV và tính đặc hiệu của nó
Sự hấp thụ này liên quan đến sự tương tác và làm thay đổi trạng thái sinh lí hoặc bệnh lí các tế bào nhận, thông qua liên kết hoặc nội hóa thụ thể bề mặt để giải phóng các chất bên trong.
Tetraspanin, lectin, proteoglycan và integrins, cùng với các sửa đổi sau dịch mã của chúng, tạo điều kiện thuận lợi cho sự hấp thụ EV thông qua tương tác protein-protein với các thành phần trên màng tế bào nhận.
 
Các proteoglycan như Glypican 1 và các integrin như avβ3 và ITGB3 đóng vai trò quan trọng trong việc nhận biết và nội hóa EV. Tính đặc hiệu chức năng của EV đã được chứng minh bằng thực nghiệm. EV có nguồn gốc phôi mới có thể thay đổi phiên mã và proteome của tế bào nội mạc tử cung. EV có nguồn gốc từ các dòng tế bào khác có ít hoặc không có ảnh hưởng đến sinh lý của các tế bào nội mạc tử cung, cho thấy tính đặc hiệu đối với hoạt động của EV có nguồn gốc lá nuôi phôi trong giao tiếp phôi thai - mẹ.
 
Sự thoát bào và vận chuyển các chất
Chức năng vận chuyển các chất thông qua EV phụ thuộc vào nhiều khía cạnh bao gồm đưa vào tế bào, chuyển động nội bào, giải phóng các chất và các tác động chức năng. Sau khi hấp thu, EV thường khu trú trong endosome, với một con đường thay thế là phản ứng tổng hợp màng plasma nhanh chóng giải phóng hàm lượng EV vào bào tương của tế bào. Endosome trưởng thành ở giai đoạn muộn và cuối cùng hợp nhất với lysosome.
 
Tương lai EV trong hỗ trợ sinh sản
Sự tham gia của EV vào giao tiếp giữa các tế bào trong hệ thống sinh sản được kỳ vọng sẽ tiết lộ những khía cạnh hiểu biết mới về quá trình tạo giao tử, tạo phôi và các rối loạn sinh sản khác nhau. EV được dự đoán là dấu hiệu chẩn đoán để đánh giá khả năng sinh sản, đặc biệt là xét nghiệm chất lượng phôi không xâm lấn hoặc xâm lấn tối thiểu và xét nghiệm khả năng tiếp nhận nội mạc tử cung.
 
Nguồn: Fazeli, Alireza, and Kasun Godakumara. "The EVolving roles of extracellular vesicles in embryo-maternal communication." Communications Biology 7, no. 1 (2024): 754. https://doi.org/10.1038/s42003-024-06442-9
 

Từ khóa: Túi ngoại bào, giao tiếp giữa phôi, nội mạc tử cung