CN. Lê Thị Vân – IVF Vạn Hạnh
 
Giới thiệu
Lão hóa được biết đến là có ảnh hưởng tiêu cực đến chất lượng noãn, yếu tố then chốt đối với sự thành công trong sinh sản. Khi phụ nữ già đi, chất lượng noãn giảm sút do một số yếu tố, bao gồm stress oxy hóa gia tăng và chức năng ti thể suy giảm. Ti thể là cần thiết cho nhiều quá trình tế bào khác nhau, bao gồm tái sắp xếp thoi vô sắc, phân ly nhiễm sắc thể, thụ tinh và sự phát triển của phôi. Tuy nhiên, chúng cũng là nguồn chính sản sinh ra các gốc oxy hóa tự do (reactive oxygen species – ROS), có thể gây ra tổn thương tế bào đáng kể khi được sản xuất quá mức. Quá trình lão hóa dẫn đến tăng hình thành ROS trong noãn. Những nghiên cứu trước cho thấy ROS có thể gây tổn thương DNA, protein, lipid và là nguyên nhân chính góp phần vào sự suy giảm chất lượng noãn phụ nữ lớn tuổi. Tích lũy tổn thương do ROS theo thời gian có thể dẫn đến rút ngắn telomere, phân mảnh DNA và apoptosis, cuối cùng làm suy giảm chức năng của noãn trong quá trình thụ tinh và sự phát triển của phôi.
 
Ngoài stress oxy hóa, lão hóa cũng ảnh hưởng đến chức năng ti thể. Ti thể đóng vai trò then chốt trong sản xuất năng lượng thông qua quá trình phosphoryl hóa oxy hóa, một quá trình tạo ra ATP. Khi noãn lão hóa, hiệu quả hoạt động của ti thể giảm, dẫn đến giảm sản xuất ATP. Sự thiếu hụt năng lượng này có thể làm suy yếu các quá trình quan trọng như hình thành thoi vô sắc và phân ly nhiễm sắc thể, những yếu tố thiết yếu cho sự trưởng thành và thụ tinh của noãn. Hơn nữa, lão hóa gây gián đoạn sự trao đổi chất giữa các tế bào hạt và noãn. Các tế bào hạt cung cấp sự hỗ trợ thiết yếu cho noãn thông qua các cầu liên bào và tín hiệu cận tiết. Chúng cung cấp các chất dinh dưỡng và các phân tử quan trọng cho sự phát triển của noãn. Tuy nhiên, khi phụ nữ lão hóa, hiệu quả của sự giao tiếp này giảm, dẫn đến sự phát triển nang noãn và chất lượng noãn bị ảnh hưởng.

 
 
Vai trò của con đường tín hiệu Sirt trong chất lượng noãn bào
Sirtuins là một họ enzyme deacetylase phụ thuộc NAD+ đóng vai trò then chốt trong việc điều tiết các quá trình tế bào như apoptosis, sửa chữa DNA và cân bằng oxy hóa khử. Có bảy sirtuins ở động vật có vú được biết đến (SIRT1-7), mỗi loại có các chức năng tế bào và vị trí riêng biệt. Các protein này hoạt động như các cảm biến điều hòa stress oxy hóa nội bào bằng cách điều chỉnh tỷ lệ NAD+/NADH và điều phối các phản ứng tế bào thích hợp.

• SIRT1

SIRT1 là một trong những sirtuins được nghiên cứu nhiều nhất và được biết đến với vai trò thúc đẩy tuổi thọ và bảo vệ tế bào chống lại các bệnh liên quan đến tuổi già. Trong noãn, SIRT1 giúp duy trì chức năng ti thể và giảm stress oxy hóa. Nó thực hiện điều này bằng cách deacetyl hóa và kích hoạt các yếu tố phiên mã cũng như các enzyme quan trọng trong việc chống sản sinh ROS quá mức khi chuyển hóa năng lượng diễn ra ở ti thể.

• SIRT2

SIRT2 chủ yếu được tìm thấy trong tế bào chất và có liên quan đến việc điều chỉnh tiến trình chu kỳ tế bào và thoát khỏi giai đoạn phân bào. Trong noãn, SIRT2 tham gia vào việc duy trì sắp xếp thoi vô sắc và phân ly nhiễm sắc thể trong quá trình giảm phân. Hoạt động của nó đảm bảo sự căn chỉnh và tách biệt chính xác của nhiễm sắc thể, điều này rất quan trọng để sản sinh noãn nguyên bội có khả năng thụ tinh và phát triển thành phôi khả dụng.

• SIRT3

SIRT3 chủ yếu được tìm thấy trong ti thể, nơi nó deacetyl hóa và kích hoạt các enzyme liên quan đến quá trình phosphoryl hóa oxy hóa và chống sản sinh ROS quá mức. Bằng cách tăng cường chức năng ti thể và giảm sản xuất ROS, SIRT3 giúp bảo tồn chất lượng noãn và ngăn ngừa sự suy giảm liên quan đến tuổi tác trong tiềm năng sinh sản.

SIRT4
SIRT4 cũng có trong ti thể, liên quan đến việc điều chỉnh cân bằng trao đổi chất và bảo vệ chống lại stress oxy hóa. Nó điều chỉnh hoạt động của các enzyme và con đường chuyển hóa quan trọng, góp phần duy trì cân bằng năng lượng và cân bằng các phản ứng oxy hóa khử trong noãn.

• SIRT5

SIRT5 là một sirtuin ti thể khác điều chỉnh hoạt động của các enzyme liên quan đến chu trình ure, sự oxy hóa axit béo và loại bỏ ROS. Bằng cách điều chỉnh các con đường này, SIRT5 giúp duy trì chức năng ti thể và giảm stress oxy hóa, hỗ trợ ổn định chất lượng noãn.

• SIRT6

SIRT6 chủ yếu có trong nhân và tham gia vào việc điều chỉnh sửa chữa DNA, duy trì telomere và ổn định phiên mã. Trong noãn, SIRT6 đóng góp vào sự ổn định của bộ gen bằng cách tăng cường các cơ chế sửa chữa DNA và bảo vệ chống lại việc rút ngắn telomere, do đó bảo tồn chất lượng noãn trong quá trình lão hóa.

• SIRT7

SIRT7 cũng có trong nhân và tham gia vào quá trình tổng hợp RNA ribosome và tái cấu trúc chromatin. Vai trò của nó trong noãn ít được hiểu rõ nhưng nó được cho là góp phần duy trì cân bằng tế bào và toàn vẹn bộ gen.
 
Con đường tín hiệu tế bào SIRT
Con đường tín hiệu SIRT bao gồm việc deacetyl hóa các protein mục tiêu cụ thể, điều chỉnh hoạt động và ổn định của chúng. Sự biến đổi hậu phiên mã này là rất quan trọng trong việc điều chỉnh các quá trình tế bào khác nhau, bao gồm phản ứng oxy hóa khử, sửa chữa DNA, apoptosis và chuyển hóa năng lượng. Trong bối cảnh chất lượng noãn, con đường tín hiệu SIRT đóng vai trò then chốt đối với việc điều chỉnh chức năng ti thể và cân bằng oxy hóa khử. Bằng cách kích hoạt các enzyme kháng oxy hóa và tăng cường sinh tổng hợp của ti thể, sirtuins giúp giảm thiểu tổn thương do ROS và duy trì sản xuất ATP. Hơn nữa, sirtuins điều hòa apoptosis bằng cách thúc đẩy biểu hiện của các protein chống apoptotic và ức chế các yếu tố tiền apoptotic, qua đó kéo dài tuổi thọ noãn.
 
Các liệu pháp liên quan đến con đường tín hiệu SIRT để cải thiện chất lượng noãn
Một số yếu tố đã được xác định có thể điều chỉnh con đường tín hiệu SIRT và cải thiện chất lượng noãn. Những yếu tố này bao gồm melatonin, resveratrol, nicotinamide mononucleotide (NMN) và nicotinamide riboside (NR).

• Melatonin

Melatonin là một hormone được sản xuất bởi tuyến tùng và điều chỉnh chu kỳ giấc ngủ ở người. Nó cũng là một chất kháng oxy hóa mạnh có thể giảm stress oxy hóa và cải thiện chức năng ti thể. Trong noãn, melatonin hoạt động bằng cách bắt lấy ROS và tăng cường hoạt động của các enzyme kháng oxy hóa. Tác dụng bảo vệ này giúp bảo tồn chất lượng noãn, hỗ trợ quá trình thụ tinh và sự phát triển của phôi.

• Resveratrol

Resveratrol là một polyphenol được tìm thấy trong nho, quả mọng và đậu phộng. Nó đã được chứng minh là hoạt hóa sirtuins (đặc biệt là SIRT1) và cải thiện chức năng ti thể. Resveratrol giảm stress oxy hóa bằng cách tăng cường biểu hiện của các enzyme kháng oxy hóa và ức chế các con đường tiền viêm. Trong noãn, resveratrol cải thiện chất lượng noãn bằng cách tăng cường sinh tổng hợp ti thể, giảm sản xuất ROS và hỗ trợ quá trình thụ tinh và sự phát triển của phôi.

• Nicotinamide Mononucleotide (NMN) và Nicotinamide Riboside (NR)

NMN và NR là các tiền chất của NAD+, coenzyme cần thiết cho hoạt động của sirtuin. Việc điều trị bằng NMN và NR được xác định là tăng mức NAD+, sau đó kích hoạt SIRT1 và cải thiện chức năng ti thể. Trong noãn, NMN và NR giảm stress oxy hóa, hỗ trợ lắp ráp thoi vô sắc và cải thiện phân ly nhiễm sắc thể. Việc bổ sung NMN trong môi trường nuôi cấy phôi cũng cải thiện sự hình thành phôi nang trong các phôi từ noãn của chuột cái bị lão hóa. Việc điều trị bằng NMN còn được trình bày là ngăn chặn sự tích lũy các đột biến mtDNA gây ra bởi hoạt động oxy hóa NADH/NAD+.
 
Kết luận
Con đường tín hiệu SIRT đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì chất lượng noãn bằng cách điều hòa stress oxy hóa, chức năng ti thể và cân bằng nội bào. Các yếu tố như melatonin, resveratrol, NMN và NR cho thấy tiềm năng trong việc cải thiện chất lượng noãn và kết quả hỗ trợ sinh sản. Bằng cách nhắm vào các cơ chế cơ bản của quá trình lão hóa noãn, các liệu pháp này cung cấp hy vọng cho những phụ nữ gặp phải sự suy giảm khả năng sinh sản liên quan đến tuổi tác.
 
Nguồn tham khảo: Vo, Kim Cat Tuyen, Yorino Sato, and Kazuhiro Kawamura. "Improvement of oocyte quality through the SIRT signaling pathway." Reproductive Medicine and Biology 22.1 (2023): e12510.

Từ khóa: noãn, lão hóa, phụ nữ lớn tuổi, SIRT