CNSH Phan Thị Ngọc Linh – IVFMD Tân Bình

Giới thiệu
Hội chứng buồng trứng đa nang (Polycystic ovary syndrome - PCOS) là chứng rối loạn nội tiết phổ biến nhất ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản, ảnh hưởng đến 6–20% phụ nữ. Tỷ lệ mắc PCOS khác nhau giữa các quốc gia khác nhau trên toàn thế giới. Theo sự đồng thuận của Amsterdam, PCOS có thể được chẩn đoán thông qua các triệu chứng bao gồm cường androgen, rối loạn rụng trứng hoặc không rụng trứng và hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm. PCOS là nguyên nhân gây vô sinh và có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc hội chứng chuyển hóa, đái tháo đường loại 2, bệnh tim mạch, rối loạn tâm trạng, ung thư nội mạc tử cung, cũng như bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. Các nghiên cứu hiện nay chỉ giải thích được 10% nguyên nhân gây bệnh và phần lớn căn nguyên vẫn chưa rõ. Vì vậy, bài báo sẽ tập trung vào những thay đổi biểu sinh và sửa đổi các gen đồng hồ sinh học hoặc các gen điều khiển nhịp sinh học trong cơ chế bệnh sinh của PCOS.
 
Biểu sinh
Định nghĩa của biểu sinh
Sự thay đổi biểu sinh là điều chỉnh hoạt động của gene mà không làm thay đổi trình tự DNA, bao gồm: methyl hóa DNA, biến đổi histone, và thay đổi hàm lượng RNA không mã hóa (ncRNA). Methyl hóa DNA là quá trình gắn thêm một nhóm methyl vào carbon ở vị trí thứ 5' của vòng pyrimidine của cytosine theo sau bởi guanine, tạo thành các dinucleotide CpG, làm cô đặc nhiễm sắc chất (NSC). Do đó, các vùng DNA được methyl hóa nhiều sẽ làm giảm phiên mã gene và ngược lại. Sự acetyl hóa histone thay đổi cấu trúc của histone và làm thay đổi khả năng tiếp cận của NSC. ncRNA được phiên mã từ RNA nhưng không mã hóa protein chức năng. ncRNA nhỏ, bao gồm micro RNA (miRNA) và ncRNA dài, đóng vai trò quan trọng trong điều hòa gene ở cấp độ sau phiên mã.

Quá trình methyl hóa DNA ở phụ nữ mắc PCOS
Rawat và cộng sự vào năm 2022 đã thực hiện một nghiên cứu tổng quan về vai trò của methyl hóa DNA trong bệnh sinh PCOS. Họ đã thu thập các nghiên cứu lâm sàng theo nhóm đối chứng và đánh giá mức độ methyl hóa tăng và giảm của các gen khác nhau ở bệnh nhân PCOS chưa qua điều trị, so với người khỏe mạnh. Tổng cộng có 20 gen được đưa vào phân tích. Kết quả cho thấy các gen có sự thay đổi về methyl hóa DNA chủ yếu liên quan đến quá trình điều hòa hormone, viêm, cũng như chuyển hóa lipid và glucose.

Sự methyl hóa DNA ở thế hệ con cái của phụ nữ mắc PCOS
Nghiên cứu của Echiburu và cộng sự cho thấy sự thay đổi về methyl hóa DNA ở con của phụ nữ mắc PCOS. Mẫu DNA từ máu toàn phần được lấy từ trẻ sơ sinh (2-3 tháng tuổi) của nhóm mẹ PCOS, nhóm đối chứng và nhóm mẹ PCOS dùng metformin trong thai kỳ. Sự khác biệt này liên quan đến các vùng điều hòa của các gene quan trọng về sinh sản và chuyển hóa như leptin (LEP), thụ thể leptin (LEPR), adiponectin (ADIPOQ), thụ thể adiponectin type 1 & 2 (ADIPOR1, ADIPOR2), AMH và thụ thể androgen (AR). Nghiên cứu gần đây của Polinski và cộng sự cũng củng cố giả thuyết nồng độ androgen cao từ mẹ có thể ảnh hưởng đến methyl hóa DNA của trẻ sơ sinh.

ncRNA ở phụ nữ mắc PCOS
ncRNA được nghiên cứu ít hơn so với methyl hóa DNA ở phụ nữ mắc PCOS. Nghiên cứu tổng hợp và phân tích tổng hợp của Mu và cộng sự (2021) đã cho thấy nồng độ ncRNA bị thay đổi trong huyết tương, dịch nang trứng và tế bào granulosa (Granulosa cells – GCs) từ phụ nữ PCOS. Do đó, sự thay đổi biểu hiện ncRNA có thể dẫn đến sản xuất steroid bất thường, rối loạn chức năng tế bào mỡ, thay đổi tăng sinh hoặc chết theo chương trình của những tế bào ở buồng trứng. Chen và cộng sự (2013) chỉ ra rằng phụ nữ PCOS có sự biểu hiện miRNA khác biệt trong mô mỡ. Trong đó, miRNA-93 được biểu hiện quá mức, kèm với giảm biểu hiện GLUT-4, dẫn đến kháng insulin toàn thân. Ngoài ra, miR-133 và miR-223 cũng được biểu hiện quá mức ở phụ nữ PCOS và những người kháng insulin. Các nghiên cứu gần đây tập trung vào túi ngoại bào (Extracellular vesicles - EVs) trong huyết tương hoặc dịch nang trứng của phụ nữ mắc và không mắc PCOS. miRNA trong EVs có thể được vận chuyển và giải phóng vào các tế bào đích làm thay đổi quá trình phiên mã. Cui và cộng sự cũng đã xác định 7 miRNA được biểu hiện bất thường trong EVs từ dịch nang trứng ở phụ nữ PCOS với các gene mục tiêu liên quan đến quá trình giảm phân của noãn và tín hiệu MAPK. Nghiên cứu của Yang và cộng sự lại tìm thấy 6 miRNA có biểu hiện khác trong dịch nang từ phụ nữ PCOS, với các gene mục tiêu liên quan đến quá trình chuyển hóa thiamin, tiết insulin, GnRH và tín hiệu Apelin.

Các vấn đề đặt ra về biểu sinh ở phụ nữ mắc PCOS
Một số điểm liên quan đến thay đổi biểu sinh trong PCOS vẫn cần được làm rõ. Thứ nhất, tác động của những thay đổi này lên quá trình phiên mã RNA vẫn chưa được biết rõ. Hiện tại, rất ít nghiên cứu so sánh dữ liệu biểu hiện gene với bộ metyl hóa DNA. Năm 2018, Nilsson và cộng sự báo cáo rằng, có 85 phân tử RNA được phiên mã khác biệt ở nhóm PCOS, bao gồm DYRK1A, SYNPO2, SCP2 và NAMPT. 30% trong số các gene này có sự tương quan với mức độ methyl hóa DNA của các vùng CpG nằm trong hoặc gần gene. Nghiên cứu này củng cố vai trò của sự methyl hóa DNA đến biểu hiện gene ở PCOS.

Thứ hai, nguồn gốc của những thay đổi biểu sinh này là nguyên nhân hay hậu quả của PCOS? Androgen có thể ảnh hưởng hoặc thay đổi biểu hiện gene thông qua các quá trình biểu sinh. Nghiên cứu của Salinas, 2021 cho thấy, androgen có thể ức chế/kích hoạt biểu hiện và hoạt động của các enzyme biểu sinh. Hơn nữa, đã có báo cáo về sự biến đổi histone do androgen ở buồng trứng cừu trưởng thành sau khi tiếp xúc với androgen trước sinh, mặc dù không có thay đổi biểu sinh nào được quan sát thấy ở buồng trứng thai nhi ngay sau tiếp xúc. Do đó, tác động của việc tiếp xúc androgen trước sinh có thể biểu hiện muộn hơn trong cuộc đời. Guo và cộng sự vào 2019 đã chỉ ra sự gia tăng/giảm đáng kể của các enzyme biểu sinh khác nhau theo từng loại tế bào ở cừu được androgen hóa trước sinh. Tuy nhiên, sự thay đổi trong biểu hiện của các enzym biểu sinh không phải luôn tương quan với hoạt động của chúng.

Đồng hồ sinh học
Đồng hồ sinh học ở phụ nữ mắc PCOS
Đồng hồ sinh học là một cơ chế sinh học dao động theo chu kỳ 24 giờ, đồng bộ với chu kỳ ngày-đêm. Cơ chế phân tử của đồng hồ sinh học được tạo ra bởi một vòng lặp phản hồi tự điều chỉnh phiên mã trong tế bào. Các gen đồng hồ chính bao gồm CLOCK, BMAL1, PER, CRY và hoạt động theo dạng kích hoạt phiên mã và kìm hãm lẫn nhau, tạo thành nhịp sinh học. Nghiên cứu trên người cũng cho thấy giảm biểu hiện các gen đồng hồ ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 và đái tháo đường thai kỳ.

Nhiều nghiên cứu cho thấy phụ nữ PCOS thường gặp các vấn đề về giấc ngủ như khó ngủ, ngủ không sâu giấc, và ngưng thở khi ngủ. Một nghiên cứu trên bé gái béo phì (có và không có PCOS) cho thấy nhóm PCOS có thời gian dừng tiết melatonin trễ hơn và thời gian tiết melatonin dài hơn nhóm bình thường. Giấc ngủ và nhịp sinh học bị rối loạn ở nhóm PCOS cũng đi kèm với sự giảm độ nhạy insulin. Nghiên cứu khác cho thấy, tỷ lệ mắc PCOS cao hơn ở phụ nữ làm việc ca đêm, đặc biệt là những người làm việc ca đêm hơn 2 năm, nhưng không tìm thấy sự khác biệt về nồng độ melatonin giữa hai nhóm. Ánh sáng, bóng tối và giấc ngủ đều ảnh hưởng đến gene nhịp sinh học, do đó đồng hồ sinh học có thể đóng vai trò trong bệnh sinh PCOS.

Gene đồng hồ sinh học trong PCOS
Nhiều báo cáo rằng, các protein của gene nhịp sinh học như CLOCK và PER2 có mặt trong GCs ở nang trội nhưng không có trong các nang nhỏ hơn. Bên cạnh đó, các gene này cũng hoạt động trong tế bào theca. Do đó, testosterone có khả năng kích thích biểu hiện gen PER2 trong tế bào theca. Điều này cho thấy mối liên hệ giữa đồng hồ sinh học và quá trình tiết steroid ở buồng trứng. Một báo cáo khác cũng cho thấy mức độ biểu hiện của BMAL1 thấp hơn trong tế bào theca của bệnh nhân PCOS so với nhóm đối chứng. Nghiên cứu in vitro gần đây về sự thay đổi theo nhịp ngày-đêm của các gene trong tế bào hạt theca theo chu kỳ ngủ-thức của cơ thể người, cho thấy những bất thường về biểu hiện gene trên toàn bộ hệ gene ở các thời điểm khác nhau trong nhóm PCOS so với nhóm đối chứng. Điều này cho thấy sự gián đoạn nhịp sinh học trong suốt 24 giờ ở tế bào theca của bệnh nhân PCOS.
 
Kết luận
Nhiều nghiên cứu cho thấy vai trò của đồng hồ sinh học biểu sinh và quá trình methyl hóa DNA trong nhiều bệnh chuyển hóa. Phụ nữ PCOS thường có tình trạng giảm methyl hóa toàn bộ DNA. Các bằng chứng về androgen có liên quan đến những thay đổi về methyl hóa DNA hoặc biến đổi các gen điều khiển nhịp điệu sinh học. Trong tương lai, việc xác định những thay đổi biểu sinh cụ thể có thể hữu ích cho việc phát hiện sớm PCOS ngay từ tuổi vị thành niên, đảm bảo chẩn đoán kịp thời và điều trị phù hợp. Bên cạnh đó, các thay đổi biểu sinh cũng có thể là mục tiêu cho các phương pháp điều trị trong tương lai. Tuy nhiên, cần nghiên cứu trên cỡ mẫu lớn hơn với các đặc điểm bệnh được phân loại rõ ràng để xác định dấu hiệu biểu sinh đặc trưng của PCOS.
 
TLTK: Camille Vatier, Sophie Christin-Maitre, Epigenetic/circadian clocks and PCOS, Human Reproduction, 2024; deae066, https://doi.org/10.1093/humrep/deae066

Từ khóa: hội chứng buồng trứng đa nang, PCOS, thay đổi biểu sinh, gen đồng hồ sinh học, methyl hóa DNA, hội chứng chuyển hóa, epigenetic, cường androgen