CVPH. Nguyễn Thành Nam IVFMD SIH
 
Sự phát triển của giao tử người được đặc trưng bởi một loạt các chuyển đổi các hình thái tế bào, bắt đầu từ tế bào gốc đa năng (Pluripotent Stem Cells - PSC) đến các tế bào mầm nguyên thủy (Primordial Germ Cells - PGC) và cuối cùng sẽ tạo ra tinh trùng và noãn.
Việc đảm bảo chính xác sự phát triển của tế bào là rất quan trọng. Nguyên nhân là do các rối loạn chức năng trong quá trình tạo giao tử có thể dẫn đến các khiếm khuyết trong quá trình sinh sản.  Bài này đề cập đến vai trò quyết định của các yếu tố phiên mã đối với sự phát triển của tế bào giao tử người.
 
1.Tổng quan về quá trình sinh giao tử ở người
 
 
a. Sự xuất hiện và di cư của tế bào mầm sinh dục
Các PSC sẽ biệt hóa thành các PGC, các PGC xuất hiện đầu tiên ở vùng sau của túi noãn hoàng và bắt đầu di chuyển đến gờ sinh dục khoảng 4 tuần sau khi thụ thai.
PGC dần dần sinh sôi nảy nở, có được khả năng vận động và bắt đầu di chuyển sau 4–5 tuần. Khi PGC đến tuyến sinh dục mục tiêu, khả năng vận động sẽ bị mất và PGC sẽ phát triển các đặc tính đặc trưng cho giới tính.
 
b. Xác định giới tính
Khi đến rìa sinh dục, PGC sẽ tương tác với các tế bào sinh dưỡng và hình thành các tuyến sinh dục lưỡng cực. Sự xác định giới tính của tuyến sinh dục là một quá trình trong đó tuyến sinh dục lưỡng cực biệt hóa thành tinh hoàn hoặc buồng trứng ở tuần thai thứ 6–7 trở đi.
Để bắt đầu sự biệt hóa nam giới với tinh hoàn, con đường tiền tinh hoàn, được đặc trưng bởi các yếu tố SRY, SOX9, FGF9. Các yếu tố này tạo thành sự biệt hóa của tế bào sinh dưỡng thành tế bào Sertoli cho nam giới và đồng thời ức chế con đường buồng trứng.
Ở nữ giới, sự kích hoạt liên tục các con đường tiền buồng trứng, đặc trưng bởi con đường truyền tín hiệu RSPO1, WNT4-b-catenin, thúc đẩy sự biệt hóa của tế bào sinh dưỡng thành tế bào hạt, dẫn đến sự phát triển buồng trứng.
 
c. Sự phát triển của tế bào sinh dục nữ
Sau khi đến gờ sinh dục, các tế bào mầm sinh dục nữ tiếp tục gia tăng số lượng thông qua quá trình nguyên phân và hình thành các tế bào noãn nguyên thủy. Tế bào noãn nguyên thủy bắt đầu quá trình giảm phân thành tế bào noãn sơ cấp. Quá trình này bị tạm dừng ở giai đoạn prophase 1.
Khi bắt đầu dậy thì, quá trình trưởng thành của tế bào noãn được bắt đầu bằng sự kích thích hormone LH. LH sẽ giải phóng tế bào noãn khỏi giai đoạn prophase 1.
Quá trình giảm phân tiếp tục dừng lại ở kì giữa 2 cho tới khi được kích hoạt bởi sự xâm nhập của tinh trùng.
 
d. Sự phát triển của tế bào mầm sinh dục nam
Khi đến rìa bộ phận sinh dục của nam, các tế bào mầm sinh dục nam (male fetal germ – FGC) và tế bào sinh dưỡng sẽ bắt đầu biệt hóa thành ống sinh tinh.
Quá trình sinh tinh bắt đầu ở tuổi dậy thì. Đây là quá trình biệt hóa tế bào liên tục gồm bốn giai đoạn đặc biệt:
1. Sự tăng sinh và trưởng thành của tế bào mầm (tinh nguyên bào) để tạo ra các tinh bào (Generate Spermatogonia – SPG)
2. Sự giảm phân để hình thành tế bào mầm đơn bội (tinh tử) (haploid spermatocytes - SPC).
3. Sự biến đổi hình thái của SPC hình cầu thành tinh trùng non (elongated spermatids – SPT).
4. Sự trưởng thành cuối cùng của SPT thành tinh trùng và giải phóng vào lòng ống sinh tinh.
 
2. Ảnh hưởng của các yếu tố điều hòa phiên mã lên quá trình sinh giao tử ở người
 
 
a. Điều hòa xuất hiện và di cư của các tế bào mầm sinh dục
Sự hiện diện của SOX17 có vai trò thúc đẩy PGC di chuyển sớm và phân bào, protein này cũng đóng vai trò thiết yếu trong chức năng biến đổi PGC thành các tế bào sinh dục.
 
b. Điều hòa quá trình hình thành và phát triển tế bào sinh dục nam
Việc xác định giới tính nam bắt đầu bằng việc kích hoạt nhiễm sắc thể Y, trong đó yếu tố phiên mã SRYsẽ quyết định chính cho sự tạo thành tinh hoàn. Các yếu tố phiên mã SRY bao gồm WT1, NR5A1, GATA4, FOG2 và CBX2. Sau khi SRY được kích hoạt, nó tăng sự biểu hiện của SOX9, sau đó kích hoạt một loạt các chất bao gồm AMH, prostaglandin và các steroid. Khi đến rìa bộ phận sinh dục nam, các tế bào mầm bắt đầu phân bào với sự hỗ trợ của yếu tố phiên mã EBF3. Đến giai đoạn SSC, các tế bào bắt đầu tăng sinh chậm thì các yếu tố phiên mã sẽ chủ yếu liên quan đến việc ức chế biểu hiện gen E2F4, HMGA1 phù hợp giai đoạn tiền dậy thì.
Sau khi tiến tới giai đoạn dậy thì các SPG bắt đầu được biệt hóa, các gen liên quan sẽ kích hoạt chu kỳ tế bào (KIT và KI67).
 
c. Điều hòa quá trình hình thành và phát triển tế bào sinh dục nữ
Việc xác định giới tính nữ được quy định bởi các yếu tố phiên mã liên quan đến con đường truyền tín hiệu RSPO1-WNT4-bcatenin. FOXL2 sẽ ngăn chặn sự phát triển của tinh hoàn thông qua sự ức chế phiên mã SOX9.
Sau khi đến gờ sinh dục, các tế bào noãn nguyên thủy trải qua ba giai đoạn liên tiếp cùng sự hỗ trợ các yếu tố phiên mã sau:
1. Đầu tiên là giai đoạn đáp ứng với axit retinoic với các yếu tố như HES6, MAEL, ZGLP1, ZNF362, ZBTB11, HOXA5, HOXB6, HMGB3 và PBX1
2. Đến giai đoạn kỳ đầu giảm phân sẽ là các protein giúp tăng cường giảm phân như LHX8.
3. Cuối cùng là giai đoạn hình thành nang noãn, lúc này các tế bào bắt đầu biểu hiện các yếu tố điều hòa phiên mã chính (NOBOX và FIGLA).
 
3. Tương quan giữa đột biến yếu tố điều hòa phiên mã và các bệnh lý vô sinh
 
a. Đột biến yếu tố phiên mã và các rối loạn giới tính
Rối loạn phát triển giới tính (Disorders of sex development - DSD) được định nghĩa là tình trạng bẩm sinh có sự không khớp giữa nhiễm sắc thể giới tính và giới tính tuyến sinh dục. Sàng lọc di truyền đã xác định được nhiều đột biến gen chiếm gần 50% nguyên nhân gây bệnh. Trong đó nhiều đột biến là được tìm thấy trong các yếu tố phiên mã.
1. Đột biến gen SRY là nguyên nhân của 15–20% trường hợp mắc hội chứng Swyer, làm mất khả năng phát triển của tuyến sinh dục.
2. Đột biến ở vùng điều hòa mã hóa gen SOX9 dẫn đến thay đổi giới tính ở người, XY thành nữ giới và XX thành nam giới.
3. Đột biến mất chức năng của gen SOX3 có liên quan đến tình trạng chậm phát triển trí tuệ và thiếu hụt hormone tăng trưởng. Sự giảm điều hòa gen SOX3 dẫn đến hội chứng Frasier.
4. Đột biến NR0B1, DAX1 và NR5A1 có liên quan đến nhiều dị tật sinh sản, bao gồm rối loạn chức năng tuyến sinh dục.
5. Đột biến GATA4 thường liên quan đến dị tật tim bẩm sinh.
6. Đột biến FOG2 gây ảnh hưởng chức năng tinh hoàn.
7. Đột biến CBX2 gây rối loạn phát triển tuyến sinh dục bé gái.
 
b. Đột biến yếu tố phiên mã và vô sinh nam
Bên cạnh đột biến NST giới tính thì đột biến các yếu tố điều hòa phiên mã cũng gây rất nhiều bệnh lý vô sinh ở nam giới.
1. DMRT1 thường sẽ đột biến hoặc bị xóa ở những bệnh nhân mắc bệnh vô sinh do vô tinh không do tắc (non-obstructive azoospermia - NOA).
2. Đột biến DAX1/NR0B1 gây ra chứng suy giảm tuyến thượng thận liên kết X bẩm sinh hội chứng gây sự mất cân bằng nội tiết tố dẫn đến vô tinh.
3. Đột biến DAX1 dẫn đến suy giảm chức năng của protein trưởng thành tinh trùng gây ra các bệnh lý NOA.
4. Đột biến ở NR5A1 có liên quan đến một số hội chứng vô sinh nam do tinh hoàn ẩn. Ngoài ra còn gây vô tinh hoặc thiểu tinh nặng.
5. Các đột biến của SOHLH1 gây ra khiếm khuyết trong quá trình sinh tinh bình thường.
6. Đột biến HSF2 được phát hiện trong 1% bệnh nhân bị vô tinh.
7. Đột biến ZMYND15 dẫn đến sự chấm dứt sớm của protein histone deacetylase có liên quan đến tình trạng vô tinh.
 
c. Đột biến yếu tố phiên mã và vô sinh nữ
Hiện nay đột biến trong các yếu tố phiên mã chỉ có liên quan suy buồng trứng sớm (premature ovarian insufficiency - POI) và u cơ trơn tử cung.
1. Đột biến FOXL2 nguyên nhân gây ra hội chứng blepharophimosis, ptosis và epicanthus inversus (các hội chứng liên quan đến POI)
2. Đột biến ở FIGLA làm gián đoạn sự tương tác của nó với các cơ quan điều hòa phiên mã có xuất hiện ở phụ nữ mắc bệnh POI.
3. Đột biến của NOBOX được tìm thấy trong 6% trường hợp POI ở phụ nữ.
4. Các đột biến ở NR5A1 có liên quan đến bệnh lý POI.
5. Đột biến FOXO1A/3A cũng có liên quan đến các bệnh nhân POI, mặc dù vai trò bệnh lý vẫn chưa được xác định.
6. Khoảng 60% bệnh nhân mắc u cơ tử cung có đột biến MED12.
 
4. Kết luận
Với những tiến bộ gần đây trong sinh học tế bào gốc và phân tích di truyền tế bào mầm, các yếu tố phiên mã đang đóng vai trò ngày càng nhiều trong quá trình sinh giao tử người. Kiến thức về các yếu tố phiên mã hứa hẹn sẽ cung cấp các công cụ bổ sung phát triển các phương pháp điều trị mới cho bệnh nhân vô sinh.
 
Tài liệu tham khảo: Fang Fang, Phillip J. Iaquinta, Ninuo Xia, Lei Liu, Lei Diao, and Renee A. Reijo Pera. Transcriptional control of human gametogenesis March 17,2022. https://doi.org/10.1093/humupd/dmac002.

 
 
 
 

Từ khóa: Hình thành giao tử, Yếu tố phiên mã, Vô sinh, Tế bào mầm, U tế bào mầm, Đột biến gen, Lập sơ đồ biểu hiện gen, Giải trình tự RNA đơn tế bào, Tế bào gốc vạn năng, Vi phân tế bào.