CNSH. Phạm Ngọc Thu Phương – IVFMĐ Tân Bình
 
Trong giai đoạn rụng trứng, khi nồng độ estrogen (E2) được tiết từ nang noãn vượt trội đạt đến mức cao nhất, nồng độ hormone FSH và LH cũng được gia tăng (cả hai hormone này cùng thúc đẩy quá trình noãn trưởng thành và điều tiết giai đoạn bài tiết). Trong hỗ trợ sinh sản, hCG có thể được sử dụng để thay thế cho đỉnh LH trong các chu kỳ kích thích buồng trứng bằng phác đồ gonadotrophin đối kháng (GnRH-ant) để kích hoạt sự trưởng thành noãn cũng như quá trình giảm phân. Do quá trình hoàng thể hóa kéo dài, việc chỉ tiêm hCG có thể dẫn đến hội chứng quá kích buồng trứng (OHSS). Do đó, kích hoạt sự trưởng thành noãn bằng gonadotrophin chủ vận (GnRH-a) giúp giảm tỷ lệ OHSS so với hCG. Tuy nhiên, khi sử dụng phác đồ kích thích bằng GnRH-a, nồng độ và thời gian hoạt động gonadotropin nội sinh giảm sẽ không đủ để kéo dài giai đoạn hoàng thể, qua đó tỷ lệ mang thai giảm và tỷ lệ sẩy thai cao. Phác đồ kích thích buồng trứng bằng GnRH-a và hCG (hay dual trigger) sẽ giảm nguy cơ OHSS ở bệnh nhân đáp ứng buồng trứng cao và cho tỷ lệ mang thai tương đương hoặc cao hơn so với phác đồ sử dụng hCG. Bên cạnh đó, việc áp dụng phác đồ dual trigger với GnRH-a và hCG được tiêm lần lượt ở hai thời điểm là 40 tiếng và 34 tiếng trước chọc hút sẽ giúp kéo dài thời gian giữa trigger và chọc hút, giúp thu nhận noãn trưởng thành, cải thiện tỷ lệ mang thai ở những bệnh nhân có hội chứng nang trống lặp lại. Hơn thế nữa, những nghiên cứu liên quan đến nhóm bệnh nhân đáp ứng buồng trứng bình thường với tỷ lệ thu nhận noãn trưởng thành thấp (dưới 50%) cho thấy dual trigger cho tỷ lệ noãn trưởng thành và phôi chuyển cao hơn, nhưng kết quả về tỷ lệ mang thai vẫn chưa được kết luận. Mặc dù vậy, tỷ lệ noãn trưởng thành thấp vẫn có liên quan đến tỷ lệ mang thai thấp và tỷ lệ trẻ sinh sống thấp. Mục tiêu chính của nghiên cứu này là chứng minh phác đồ dual trigger có thể cải thiện tỷ lệ noãn MII và tỷ lệ mang thai ở nhữnng bệnh nhân đáp ứng buồng trứng bình thường nhưng tỷ lệ thu nhận noãn trưởng thành thấp.
 
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu đươc thực hiện từ T7/2021 đến T11/2022 với tiêu chuẩn nhận gồm bệnh nhận đáp ứng buồng trứng bình thường (6 ≤ AFC ≤ 15; 1,2 ng/ mL ≤ AMH ≤ 3,5 ng/mL; FSH < 10 mIU/ml) hay bệnh nhân có dưới 50% số lượng noãn trưởng thành trong chu kỳ chọc hút trước đó bằng hCG.
 
FSH tái tổ hợp được tiêm vào ngày thứ 3 của chu kỳ kinh. GnRH-ant được tiêm từ ngày thứ 5 cho đến ngày tiêm mũi trưởng thành noãn khi có sự xuất hiện của 2 nang có đường kính ≥ 18 mm hoặc khi có 3 nang có đường kính ≥ 17 mm. Bệnh nhân sau đó được chia ngẫu nhiên thành 2 nhóm: nhóm hCG với bệnh nhân được tiêm hCG 36 tiếng trước chọc hút và nhóm dual trigger với bệnh nhân được tiêm lần lượt GnRH-a và hCG ở hai thời điểm 40 tiếng và 34 tiếng trước chọc hút. Chọc hút được thực hiện bằng siêu âm qua ngả âm đạo, tế bào cumulus được tách ra khỏi noãn và noãn trưởng thành được thực hiện ICSI. Hình thái và chất lượng phôi được đánh giá theo tiêu chuẩn Gardner.
 
Kết quả
Tổng cộng 73 bệnh nhận được nhận vào nghiên cứu (34 bệnh nhân thuộc nhóm hCG và 39 thuộc nhóm dual trigger). Không có sự khác biệt về tuổi, BMI, AFC và hormones (bao gồm LH, E2 và P4 trong huyết thanh) giữa hai nhóm. Mặc dù không có sự khác biệt đáng kể về tổng liều Gonadotropin giữa hai nhóm, tổng thời gian kích thích buồng trứng ở nhóm dual trigger cao hơn so với nhóm hCG.
 
Mặc dù số lượng noãn thu nhận không có sự khác biệt giữa hai nhóm (p=0,088), tỷ lệ noãn MII, tỷ lệ thụ tinh, tỷ lệ phôi 2PN, số lượng phôi ngày 3 được chuyển và số lượng phôi đông lạnh còn lại cao hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm dual trigger so với nhóm nghiên cứu còn lại.
 
Đối với chu kỳ chuyển phôi tươi, số liệu cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ trẻ sinh sống; tuy nhiên, tỷ lệ thai tích lũy và tỷ lệ trẻ sinh sống cộng dồn ở nhóm dual trigger cao hơn có nghĩa thống kê so với nhóm hCG (lần lượt là 69,4% so với 40,0% và 66,7% so với 36,0%).
 
Bàn luận
Nghiên cứu cho thấy phác đồ dual trigger cho phép noãn hoàn thiện giai đoạn trưởng thành cuối cùng, qua đó tăng số lượng noãn MII ở những bệnh nhân có đáp ứng buồng trứng bình thường với tỷ lệ noãn trưởng thành kém (<50%) trong chu kỳ trước.
 
Noãn hoàn thành quá trình giảm phân I và ngừng ở kỳ giữa II cho đến khi thụ tinh. Khoảng 28-38 tiếng sau tín hiệu đỉnh LH thì noãn ở kỳ giữa II. Mặc dù có kích thích buồng trứng bằng hCG, một số noãn thu được vẫn ở giai đoạn GV (germinal vescicle) hoặc giai đoạn MI (metaphase I). Nguyên nhân khiến quá trình trưởng thành noãn bi gián đoạn rất phức tạp. Gần đây, một số đột biến gen được nghiên cứu có thể dẫn đến việc ngừng giảm phân của noãn bằng cách giảm số lượng protein hay phá vỡ sự hình thành thoi vô sắc. Như đã biết, hCG không có hoạt động FSH. So với hCG riêng lẻ, GnRH-a giúp gia tăng đồng thời cả nồng độ LH và FSH nội sinh, tương tự như sự gia tăng gonadotropin ở giữa chu kỳ tự nhiên. Sự gia tăng FSH kích thích các tế bào cumulus của phức hợp noãn – cumulus cho phép noãn tiếp tục quá trình giảm phân và cumulus mở rộng trong giai đoạn cuối của quá trình trưởng thành noãn. Ngoài ra, FSH có tác dụng thúc đẩy sự hình thành thụ thể LH trên tế bào hạt và sự phát triển của hoàng thể, từ đó thúc đẩy quá trình sản xuất estrogen và progesterone.
 
Ở người, noãn vẫn ở kỳ đầu giảm phân I cho đến khi gonadotropin được gia tăng ở tuổi dậy thì. Nồng độ cAMP và cGMP trong noãn sẽ ngăn cản việc noãn tiếp tục giảm phân. Tuy nhiên, khi có tín hiệu đỉnh LH, nồng độ cGMP giảm và quá trình phân bào tiếp tục. Kết quả thuận lợi trong nghiên cứu có thể là do sự gia tăng FSH và tác động trực tiếp của GnRH-a. Có lẽ do con đường LH ở bệnh nhân bị chặn và GnRH-a kích hoạt một con đường khác. Một khả năng khác là khoảng thời gian giữa trigger rụng trứng và chọc hút noãn được kéo dài. Trong sinh lý tự nhiên, sự gia tăng LH xảy ra 34–36 tiếng trước khi vỡ thành nang noãn. Để noãn trưởng thành tối ưu, nồng độ LH phải được duy trì trên ngưỡng trong 14–27 tiếng. Có giả thuyết rằng một số bệnh nhân cần thời gian dài hơn lớp tế bào cumulus giãn nở và cho phép noãn tách ra khỏi vách nang. Trong những trường hợp này, noãn chưa trưởng thành có thể xảy ra khi chọc hút sau 36 tiếng khi tiêm hCG.
 
Kết luận
Phác đồ dual trigger bằng GnRH-a và hCG cho giai đoạn trưởng thành noãn cuối cùng tại hai thời điểm 40 và 34 tiếng trước khi OPU có thể làm tăng tỷ lệ noãn MII và cho phép bệnh nhân thu được nhiều phôi với chất lượng cao hơn.
 
TLTK: Yan, M.-H., Sun, Z.-G., & Song, J.-Y. (2023). Dual trigger for final oocyte maturation in expected normal responders with a high immature oocyte rate: A randomized controlled trial. Frontiers in Medicine, 10, 1254982. https://doi.org/10.3389/fmed.2023.1254982

Từ khóa: đáp ứng buồng trứng bình thường, dual trigger, chất chủ vận Gonadotropin, hCG, noãn MII