CNSH. Quảng Thị Phước Tín – IVFMD SIH – Bệnh viện Phụ sản Quốc tế Sài Gòn

Homocysteine (Hcy) là một acid amin được tạo ra từ quá trình de-methyl hóa (adenosyl) methionine trong các phản ứng chuyển hóa methyl. Hcy được tái tuần hoàn mỗi giờ bằng cách tái methyl hóa thành methionine. Bất kỳ sự suy giảm tái tuần hoàn Hcy nào cũng sẽ dẫn đến tăng nồng độ Hcy trong máu. Việc tăng homocyteine máu (hyperhomocysteinemia – HHcy) có liên quan đến khiếm khuyết trong quá trình tạo giao tử ở cả hai giới và dẫn đến vô sinh ở các cặp vợ chồng, gây nhiều biến chứng thai kỳ. HHcy hoạt động như một chất ức chế quá trình methyl hóa và là chất oxy hóa nguy hiểm. 

Hội chứng buồng trứng đa nang (Polycystic ovary syndrome – PCOS) là một rối loạn nội tiết xảy ra ở 20% phụ nữ trong độ tuổi sinh sản, và đã được báo cáo mắc phải HHcy - là dấu hiệu tiên lượng khả năng sinh sản kém ở bệnh nhân (BN) PCOS.

Berker và cộng sự (2009) nhận thấy rằng Hcy cao hơn trong dịch nang BN PCOS cho thấy chất lượng noãn, tỷ lệ thụ tinh, chất lượng phôi và tỷ lệ thai thấp hơn rõ rệt ở những trường hợp BN có nang noãn chứa Hcy > 8 μmol. Điều thú vị là Hcy huyết thanh của BN đó vẫn bình thường (11,7±2,9 μmol) cho thấy sự suy giảm chuyển hóa Hcy trong nang noãn BN PCOS. Những phát hiện này đã cho thấy homocysteine nang noãn ​​là một dấu hiệu đánh giá chất lượng khả thi để lựa chọn noãn trong hỗ trợ sinh sản (HTSS). 

Lượng Hcy dư thừa được loại bỏ bằng cách tái methyl hóa thành methionine. Methionine được sử dụng để tổng hợp protein hoặc giải phóng GSH chống oxy hóa tế bào. Việc bổ sung vi chất dinh dưỡng thúc đẩy quá trình tái methyl hóa (folate, B2, B3, B6, B12, betaine và kẽm) và quá trình chuyển hóa sunfat (B6, cystein và kẽm) của Hcy đã được chứng minh hiệu quả trong việc giảm Hcy lúc đói trong huyết thanh ở BN PCOS và cũng có khả năng làm giảm nồng độ Hcy trong dịch nang, điều này có thể giúp cải thiện khả năng sinh sản. Tuy nhiên cho đến nay tiềm năng này vẫn chưa được thử nghiệm. 

Nghiên cứu này nhằm mục đích tìm hiểu vai trò của Hcy nang noãn trong việc dự đoán khả năng sinh sản của noãn và khả năng hỗ trợ vi chất dinh dưỡng để giảm nồng độ Hcy trong dịch nang noãn ở BN PCOS đang trải qua kích thích buồng trứng trong HTSS.

Đây là một nghiên cứu lâm sàng can thiệp tiến cứu, ngẫu nhiên, có nhóm chứng. Các BN >18 tuổi (bị vô sinh nguyên phát trong ít nhất 1 năm, được chẩn đoán PCOS theo tiêu chí Rotterdam) được chọn lọc ngẫu nhiên từ 2017 - 2022 để bổ sung chế độ ăn uống, cung cấp các vi chất dinh dưỡng liên quan đến quá trình loại homocysteine ​​dư thừa. Việc bổ sung được thực hiện 2 tháng trước khi kích thích buồng trứng cho đến ngày chọc hút. Dịch đơn nang sẽ được thu nhận và đông lạnh. Sau khi chuyển phôi, dịch từ các nang tạo ra phôi sẽ được rã đông và phân tích.

BN nhóm can thiệp được hướng dẫn về cách sử dụng chất bổ sung và cách báo cáo tác dụng phụ (nếu có). Vi chất dinh dưỡng hỗ trợ bao gồm: betaine 200 mg, l-cystine 200 mg, kẽm chelat 10 mg, niacin (vit. B3) 16 mg, pyridoxine (vit. B6) 1,4 mg, ribofavin (vit. B2) 1,4 mg, 5-methyl-tetrahydrofolate (5MTHF) 400 μg, và metylcobalamin (CH3B12) 2,5 μg. 

Các mẫu dịch nang tương ứng với noãn tạo ra phôi nang được chọn để chuyển được rã đông và phân tích nồng độ Hcy bằng kit ELISA.

Một số kết quả ghi nhận được trong nghiên cứu

Có 43 BN đã được tham gia vào nghiên cứu: 19 BN ở nhóm can thiệp và 24 BN ở nhóm chứng. Không có trường hợp báo cáo tác dụng phụ nào về vi chất bổ sung được ghi nhận. 

Những BN được bổ sung vi chất dinh dưỡng cần ít FSH hơn nhưng vẫn có nồng độ estradiol cao hơn không đáng kể. Tổng số noãn thu nhận được và tỷ lệ noãn trưởng thành cũng như tỷ lệ thụ tinh không có sự khác biệt giữa các nhóm. Tuy nhiên, hợp tử được tạo ra bởi nhóm can thiệp cho thấy tiềm năng sinh sản được cải thiện đáng kể với tỷ lệ phôi nang gần gấp đôi so với nhóm chứng (55% so với 32%; p=0,0009). 

Kết quả beta-hCG dương ở nhóm chứng thấp hơn so với nhóm can thiệp (50% so với 79%) nhưng không có ý nghĩa thống kê. Tỷ lệ làm tổ ở mỗi lần chuyển phôi lần lượt là 32% so với 64%, có ý nghĩa thống kê (p=0,0606). Tỷ lệ thai lâm sàng ở mỗi BN là 33% (8/24) ở nhóm đối chứng và 58% (11/19) ở nhóm can thiệp (p=ns).

Nồng độ Hcy ​​nang noãn cho thấy mối tương quan nghịch với thai lâm sàng ở toàn bộ nhóm BN (r= −0,298; p=0,041) và mối tương quan cũng được quan sát thấy ở nhóm đối chứng (r= −0,447, p=0,053), nhưng không tồn tại mối tương quan khi xem xét ở nhóm can thiệp (r = −0,369, p=0,84). 

Nồng độ Hcy trong dịch nang thấp hơn không đáng kể ở nhóm can thiệp (7,62 (13,19) μmol/L) so với nhóm chứng (24,34 (22,85) μmol/L). Không có trường hợp mang thai nào từ các nang có Hcy >10,5 μmol/L ngoại trừ 1BN trong nhóm can thiệp có thai lâm sàng.

Kết luận 

Đây là nghiên cứu đầu tiên đánh giá mối tương quan giữa nồng độ Hcy dịch nang và tiềm năng phát triển của noãn trong các chu kỳ HTSS. 

Kết quả cho thấy Hcy nang noãn có mối tương quan nghịch đáng kể với tỷ lệ thai lâm sàng. Các lý do làm tăng lượng Hcy tuần hoàn rất khác nhau như: chế độ ăn uống mất cân bằng, thiếu folate, thiếu B12, các biến thể di truyền của các enzym chuyển hóa của từng cá nhân, phơi nhiễm với môi trường, kim loại nặng. Mặc dù có liên quan đến số lượng noãn thu nhận được thấp nhưng Hcy lúc đói không dự đoán được kết quả HTSS. 

Nghiên cứu này đã sử dụng kết hợp các vi chất dinh dưỡng cho thấy có hiệu quả cao trong việc giảm Hcy huyết thanh ở BN PCOS. Những BN nhóm can thiệp cần ít FSH hơn để có thể trigger hCG.

Nghiên cứu hiện tại có một số hạn chế như cỡ mẫu nhỏ, không mạnh về ý nghĩa thống kê, chưa đo nồng độ Hcy huyết thanh lúc đói của BN, không kiểm tra tình trạng folate và B12 của BN, không thể loại trừ sự mất cân bằng trao đổi chất giữa các nhóm trước khi tham gia nghiên cứu,… Trong một nghiên cứu đoàn hệ lớn gần đây không hạn chế trên nhóm PCOS, Hcy lúc đói có liên quan tiêu cực với sự phát triển của phôi trong ba tháng đầu. Rất có thể Hcy nang noãn có thể hoạt động như một chất đánh dấu chất lượng nang noãn ở phụ nữ vô sinh không mắc PCOS và việc kiểm soát Hcy nang noãn tốt sẽ mang lại lợi ích cho bất kỳ phụ nữ vô sinh vô căn nào và cần được xác nhận bởi các nghiên cứu lớn hơn.

Tóm lại, do khả năng dự đoán cao, chi phí thấp, dễ dàng tiếp cận và không gây thêm nguy hiểm cho BN, nhóm tác giả đề xuất nghiên cứu sâu hơn về Hcy nang noãn như một công cụ để chọn lọc noãn / phôi  dù có phải là BN PCOS hay không. 

Nguồn: KUCUK, Tansu, et al. Follicular homocysteine as a marker of oocyte quality in PCOS and the role of micronutrients. Journal of Assisted Reproduction and Genetics, 2023, 1-9.

Từ khóa: Homocysteine, PCOS, dịch nang, tỷ lệ phôi nang, vi chất dinh dưỡng.