CNSH. Phan Thị Thanh Loan - IVFMD Tân Bình
 

1. Giới thiệu

Lạc nội mạc tử cung (LNMTC) là một bệnh lý có thể ảnh hưởng 5 - 10% phụ nữ trong độ tuổi sinh sản với nhiều hậu quả tiềm ẩn bao gồm vô sinh và mãn kinh sớm. Mặc dù, cơ chế chính xác gây vô sinh ở phụ nữ bị LNMTC vẫn chưa xác định nhưng một số yếu tố liên quan đến LNMTC như biến dạng về mặt giải phẫu do bám dính tử cung hoặc chức năng buồng trứng bị thay đổi có thể ảnh hưởng đến khả năng sinh sản. Hơn nữa, mối liên hệ giữa phụ nữ bị LNMTC và mãn kinh sớm vẫn chưa được sáng tỏ. Tuy nhiên, kết quả của một số nghiên cứu cho thấy, sự suy giảm sớm chức năng buồng trứng có thể xuất hiện ở phụ nữ bị LNMTC.
 
Việc đánh giá chức năng buồng trứng thường dựa trên ba yếu tố: (1) sản xuất hormone buồng trứng, (2) duy trì sự phát triển nang noãn và (3) dự trữ buồng trứng. LNMTC có thể ảnh hưởng đến các chức năng buồng trứng theo nhiều hướng. Do đó, bài tổng quan này sẽ cập nhật các bằng chứng hiện tại và thảo luận về mối liên hệ giữa chức năng buồng trứng và lạc nội mạc tử cung.
 

2. Ảnh hưởng của LNMTC đến chức năng buồng trứng

2.1. Sự hình thành LNMTC ở buồng trứng và xung quanh mô buồng trứng
Hiện tại, cơ chế bệnh sinh của LNMTC trên bề mặt buồng trứng vẫn còn nhiều tranh luận. Các tổn thương nội mạc tử cung ở bề mặt buồng trứng là dạng LNMTC xuất hiện ở giai đoạn sớm. Các LNMTC này thường phát triển từ sự gắn kết của các tế bào nội mạc tử cung đã bong tróc, sau đó sẽ được vận chuyển vào khoang chậu thông qua kinh nguyệt ngược và bám vào bề mặt biểu mô buồng trứng (Ovarian Surface Epithelium - OSE). Sự hình thành LNMTC ở buồng trứng có thể gây ra sự tích tụ và hoạt hóa các đại thực bào vùng chậu. Các đại thực bào tích tụ tiết ra các yếu tố tăng trưởng, cytokine và chemokine gây ra phản ứng viêm, thúc đẩy sự di chuyển tế bào, dị sản và hình thành mạch. Sự tiến triển của tổn thương nội mạc tử cung buồng trứng có thể kích thích sự xâm lấn của OSE và tạo điều kiện hình thành u nang. Bên cạnh đó, viêm cục bộ có thể dẫn đến xơ hóa mô vỏ buồng trứng, cũng như ảnh hưởng đến những thay đổi dị sản của ống Muller là nguyên nhân chính trong cơ chế bệnh sinh của tổn thương nội mạc tử cung buồng trứng. Thông qua quan sát mô học nhận thấy thành nang của u nội mạc tử cung có sự lắng đọng hemosiderin ở nhiều mức độ khác nhau, đây là kết quả của hiện tượng xuất huyết nội mạc tử cung lặp đi lặp lại. Những thay đổi này ảnh hưởng đến cân bằng nội môi sinh lý của mô vỏ buồng trứng, dẫn đến kích hoạt sớm các nang nguyên thủy.
 
Gần đây, tế bào gốc nội mạc tử cung, tế bào gốc từ tủy xương và các tế bào miễn dịch tại chỗ - tế bào T giết tự nhiên được xem là giả thuyết mới về cơ chế bệnh sinh của LNMTC. Những tế bào gốc đa năng này có thể hình thành LNMTC, thúc đẩy tiến triển của tổn thương thông qua quá trình tái tạo mô, được điều hòa bởi các hormone steroid buồng trứng và tế bào miễn dịch. Ở phụ nữ bị LNMTC quan sát thấy tỷ lệ tế bào T giết tự nhiên (NKT) giảm, IFNγ và IL-4 thấp tương quan với giai đoạn của bệnh. Sự suy giảm này có liên quan đến môi trường vùng chậu bị viêm, cấu trúc mô xơ hóa và sự tăng cường hoạt động của tế bào gốc. Vì vậy, rối loạn chức năng buồng trứng do LNMTC có thể liên quan đến sự tiến triển của bệnh thông qua sự tương tác giữa tế bào gốc và hệ thống miễn dịch.
 
2.2. Sản xuất hormone steroid buồng trứng
Tác động trực tiếp của LNMTC lên chức năng sản xuất hormone steroid của buồng trứng vẫn chưa rõ ràng. Các nghiên cứu trước đây chỉ ra rằng nồng độ estrogen và progesterone trong huyết thanh và nước tiểu của phụ nữ bị LNMTC thấp hơn so với người bình thường. Dịch nang noãn của bệnh nhân LNMTC cũng được báo cáo có sự thay đổi về nội tiết tố bao gồm giảm estrogen, androgen, progesterone và tăng activin. Mặt khác, sự cản trở quá trình rụng noãn vì nang noãn chưa vỡ do hoàng thể hóa (Luteinized Unruptured Follicle - LUF) có thể liên quan đến LNMTC. Một số nghiên cứu trước đó đã chứng minh được sự mất cân bằng ở hệ trục vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng ở phụ nữ bị LNMTC. Những bất thường trong việc tiết hormone luteinizing (LH) có thể xảy ra khi chức năng nang noãn bị thay đổi. Đồng thời, sự tăng tạm thời của estrogen tuyến sinh dục có thể xuất hiện do sự mất cân bằng ở hệ trục vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng. Trong khi estrogen là một tác nhân gây viêm. Do đó, việc sản xuất estrogen bất thường liên quan đến sự tích tụ và kích hoạt của đại thực bào trong vùng chậu. Sự tương tác giữa đại thực bào và các dây thần kinh gây đau vùng chậu có thể được xem là tương tác miễn dịch thần kinh qua trung gian estrogen.
Với sự phát triển của công nghệ hỗ trợ sinh sản (Assisted Reproductive Technologies  - ART), kích thích buồng trứng có kiểm soát bằng chất chủ vận hoặc chất đối kháng hormone giải phóng gonadotropin và gonadotropin tái tổ hợp (GnRH) có thể thay đổi nồng độ estrogen và progesterone ở phụ nữ bị LNMTC. Do đó, việc tăng kích thích buồng trứng có thể có lợi đối với những phụ nữ vô sinh do LNMTC hoặc chức năng buồng trứng kém.
 
2.3. Chất lượng noãn
Chức năng chính của buồng trứng là nuôi dưỡng noãn bào cùng với sự phát triển nang noãn từ giai đoạn nang noãn nguyên thủy đến nang noãn trưởng thành. Tuy nhiên, dịch nang noãn của phụ nữ bị LNMTC có nồng độ cytokine và chemokine gây phản ứng viêm cao. Điều này có thể ảnh hưởng đến sự trưởng thành của noãn. Sự hiện diện của gốc oxy hóa trong nang noãn ở bệnh nhân LNMTC có liên quan trực tiếp đến việc giảm chất lượng noãn. Ngoài ra, các nghiên cứu trên động vật cho thấy dịch nang noãn của phụ nữ bị LNMTC có ảnh hưởng tiêu cực đến sự trưởng thành của nhân và thoi vô sắc của noãn dẫn đến các bất thường về phân bào.
 
Đánh giá tác động của u nội mạc tử cung buồng trứng đến kết quả IVF và ICSI cho thấy số lượng noãn trung bình sau chọc hút giảm và tỷ lệ hủy chu kỳ tăng so với nhóm phụ nữ bình thường, mặc dù tỷ lệ thai lâm sàng và trẻ sinh sống không có sự khác biệt đáng kể. Ngoài ra, những phụ nữ đã phẫu thuật u LNMTC thường có đáp ứng buồng trứng giảm với liều FSH cao và số lượng noãn trung bình chọc hút được giảm. Điều này cho thấy u nội mạc tử cung có thể ảnh hưởng đến dự trữ buồng trứng, tuy nhiên không ảnh hưởng đến tỷ lệ thai lâm sàng và tỷ lệ trẻ sinh sống. Mặt khác, việc giảm dự  trữ buồng trứng ở phụ nữ bị LNMTC có thể dẫn đến số lượng nang noãn sẵn có ít hơn và tỷ lệ noãn chất lượng kém nhiều hơn. Các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng LNMTC làm giảm đáp ứng với gonadotropin ngoại sinh và số lượng noãn metaphase-II sau quá trình kích thích buồng trứng có kiểm soát, mà không phụ thuộc vào độ tuổi, số lượng nang trứng và hormone kháng Muller (AMH).
 
Sự hình thành LNMTC buồng trứng có thể liên quan đến sự biểu hiện bất thường của các thụ thể buồng trứng tham gia vào quá trình điều hòa sự phát triển của nang noãn và chất lượng noãn. Các nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng mức độ biểu hiện bất thường của hệ thống KISS1/KISS1R và TAC3/TACR3, hoạt động chủ yếu ở vùng dưới đồi, được tìm thấy trong các tế bào hạt xung quanh noãn ở phụ nữ lớn tuổi, đáp ứng buồng trứng kém và LNMTC. Những kết quả này chỉ ra vai trò quan trọng của chúng trong việc điều hòa tăng trưởng nang noãn tại chỗ có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của vô sinh do LNMTC.
2.4. Dự trữ buồng trứng
Dự trữ buồng trứng là thước đo số lượng và chất lượng nang noãn còn lại trong buồng trứng tại một thời điểm nhất định. Do việc đánh giá chất lượng nang noãn còn nhiều khó khăn, thường được ước tính dựa trên số lượng nang noãn nguyên thủy. Nang noãn nguyên thủy được hình thành trong quá trình phát triển buồng trứng của thai nhi và duy trì trạng thái "ngủ" cho đến khi được kích hoạt trong giai đoạn sinh sản. Quá trình kích hoạt nang noãn nguyên thủy diễn ra liên tục trong suốt dòng đời sinh sản của phụ nữ và kết thúc khi mãn kinh. Tuy nhiên, một số bằng chứng cho thấy sự kích hoạt này có thể tăng cường trong một số trường hợp nhất định liên quan đến AMH. AMH là một hormone có tác dụng ức chế sự kích hoạt của nang nguyên thủy. Khi nồng độ AMH cục bộ giảm do phẫu thuật u nội mạc tử cung, các nang nguyên thủy sẽ được kích hoạt nhiều hơn dẫn đến giảm dự trữ buồng trứng. Một số trường hợp viêm mãn tính tại vùng chậu tạo điều kiện không thuận lợi cho sự phát triển của nang noãn, dẫn đến quá trình thoái hóa nang noãn (atresia) được hoạt hóa. Gần đây, phẫu thuật điều trị u nội mạc tử cung được chứng minh là làm giảm nồng độ AMH. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều tranh cãi về việc những phụ nữ bị LNMTC chưa phẫu thuật cũng có thể bị giảm dự trữ buồng trứng thông qua chẩn đoán nồng độ AMH huyết thanh. Ngoài ra, các yếu tố khác như tuổi tác, mức độ bám dính, xơ hóa và thời gian mắc bệnh cũng có thể ảnh hưởng đến dự trữ buồng trứng ở phụ nữ bị LNMTC.
 

3. Điều trị LNMTC

3.1. Điều trị y tế
Lạc nội mạc tử cung là một bệnh lý viêm mãn tính, có xu hướng tái phát sau phẫu thuật. Do đó, điều trị nội khoa không cần phẫu thuật hiện nay là phương pháp điều trị chính cho những phụ nữ có triệu chứng đau nghi ngờ mắc LNMTC. Sự can thiệp sớm bằng liệu pháp nội tiết tố, như thuốc tránh thai kết hợp hoặc progestin được chứng minh hiệu quả trong việc giảm bớt các triệu chứng. Tuy nhiên, hiệu quả của các loại thuốc này đối với chức năng buồng trứng vẫn chưa rõ ràng. Việc ức chế rụng noãn lâu dài và kéo dài kinh nguyệt có thể mang lại hiệu quả kép trong việc làm giảm sự phát triển của các tổn thương nội mạc tử cung và bảo vệ chức năng buồng trứng. Mặc dù đây là một nghiên cứu theo dõi trong 6 tháng, nhưng kết quả cho thấy phụ nữ bị u nội mạc tử cung một bên sử dụng Dienogest không có thay đổi đáng kể về dự trữ buồng trứng. Đối với phụ nữ bị LNMTC không được chẩn đoán hoặc không có triệu chứng, nguy cơ vô sinh có thể xuất hiện do khả năng tiếp nhận bất thường của tử cung liên quan đến viêm vùng chậu. Việc áp dụng liệu pháp y tế ức chế sản xuất estrogen ở tuyến sinh dục mang lại hiệu quả cao hơn trong các chu kỳ ART.
 
3.2. Phẫu thuật
Như đã đề cập trước đó, phẫu thuật điều trị LNMTC có thể ảnh hưởng đến chức năng buồng trứng, dẫn đến giảm khả năng sinh sản. Nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng đến chức năng buồng trứng sau phẫu thuật, bao gồm: (1) tổn thương hai bên buồng trứng; (2) kích thước và vị trí của u nang; (3) trình độ và kinh nghiệm của bác sĩ phẫu thuật; (4) tiền sử phẫu thuật buồng trứng. Hiện nay, việc cải thiện chức năng buồng trứng bằng phẫu thuật vẫn chưa được chứng minh rõ ràng. Tuy nhiên, LNMTC là một bệnh tiến triển mãn tính, chủ yếu ảnh hưởng đến độ tuổi sinh sản trẻ, nên việc can thiệp sớm để ngăn chặn sự tiến triển của bệnh cần thiết. Điều trị nội khoa có thể làm giảm triệu chứng nhưng thường tái phát sau khi ngừng thuốc. Nếu phẫu thuật mà không gây suy giảm chức năng sinh sản thì có thể cân nhắc can thiệp phẫu thuật sớm. Nhiều báo cáo cho thấy kết quả khả quan trong việc bảo tồn chức năng buồng trứng sau phẫu thuật. Hiện nay, các phương pháp phẫu thuật điều trị u nội mạc tử cung buồng trứng đã được điều chỉnh để giảm thiểu tổn thương mô buồng trứng bình thường. Mặc dù vậy, lợi ích của việc can thiệp phẫu thuật sớm ở phụ nữ trẻ bị LNMTC vẫn chưa được xác định rõ ràng và cần thêm nhiều nghiên cứu để đánh giá tính hiệu quả cũng như tính an toàn của phương pháp này.
 

4. Kết luận

Lạc nội mạc tử cung có thể ảnh hưởng đến chức năng buồng trứng theo nhiều cách khác nhau. Một trong những nguyên nhân gây suy giảm chức năng buồng trứng có thể là tình trạng viêm mãn tính và sự xơ hóa của lớp vỏ bề mặt buồng trứng. Ở phụ nữ bị LNMTC, giảm dự trữ buồng trứng là yếu tố chính gây suy giảm chức năng buồng trứng. Số lượng nang noãn sẵn có giảm cùng với phản ứng viêm sẽ tạo ra các noãn chất lượng kém và ảnh hưởng đến việc sản xuất hormone steroid buồng trứng. Hiện nay, các kỹ thuật kích thích buồng trứng trong hỗ trợ sinh sản có thể hạn chế những rối loạn chức năng này. Ngoài ra, việc can thiệp sớm bằng thuốc hoặc phẫu thuật có thể bảo vệ chức năng buồng trứng, tuy nhiên hiệu quả vẫn chưa được chứng minh rõ ràng và cần có thêm các nghiên cứu trong tương lai.
 
Tài liệu tham khảo: Kitajima, M., Matsumoto, K., Kajimura, I., Harada, A., Miyashita, N., Matsumura, A., ... & Miura, K. (2021). The Effects of Endometriosis on Ovarian Functions. Endocrines, 2(2), 142-149.

Từ khóa: lạc nội mạc tử cung, dự trữ buồng trứng, AMH,