CNSH. Tăng Lê Thái Ngọc – IVFMD Tân Bình

Giới thiệu chung
Làm tổ là một quá trình đa yếu tố bao gồm sự phối hợp nhịp nhàng giữa phôi và nội mạc tử cung (NMTC) có khả năng tiếp nhận. Trong quá trình làm tổ, phôi ban đầu được cố định vào vị trí làm tổ của thành tử cung, đây là một kết nối rất lỏng lẻo giữa phôi và NMTC. Sự gắn kết mạnh hơn của các tế bào lá nuôi với biểu mô tử cung ở giai đoạn tiếp theo sẽ cho phép các tế bào TE bám vào biểu mô NMTC. Sau đó, các tế bào này sẽ tiếp tục di chuyển và xâm nhập vào mô đệm tử cung và lớp cơ sâu hơn của nó. Sự xâm nhập của các tế bào TE sẽ gây ra quá trình hình thành mạch để hình thành tuần hoàn mẹ - thai, được thúc đẩy bởi nhiều yếu tố tăng trưởng. Trong số các yếu tố này, yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) là yếu tố tạo mạch quan trọng để làm tổ.
 
Thất bại làm tổ nhiều lần (RIF) là một tình trạng lâm sàng trong đó việc làm tổ bị thất bại liên tục và không đạt đến giai đoạn có thể nhận biết được bằng siêu âm. Khoảng 10% bệnh nhân thụ tinh trong ống nghiệm (IVF) bị RIF. Một trong những định nghĩa phổ biến nhất để mô tả RIF trong IVF là việc không có thai lâm sàng sau khi chuyển ít nhất 4 phôi chất lượng tốt trong ít nhất ba chu kỳ sử dụng phôi tươi hoặc đông lạnh ở một phụ nữ dưới 40 tuổi. Mặc dù có nhiều nguyên nhân có thể dẫn đến RIF bao gồm chất lượng giao tử hoặc phôi kém, giảm khả năng tiếp nhận của NMTC, dị dạng tử cung, bệnh miễn dịch, rối loạn nội tiết và bất thường di truyền, các cơ chế chính xác dẫn đến RIF vẫn chưa được lý giải rõ ràng. Đã có nhiều nghiên cứu chứng minh rằng sự tương tác giữa phôi và NMTC cũng đóng vai trò quan trọng để phôi có thể làm tổ thành công. Sự tương tác này được thực hiện qua trung gian của các yếu tố được tiết ra bởi phôi và NMTC. Trong đó VEGF đóng vai trò là yếu tố chính để tăng tính thấm thành mạch, dẫn đến sự tăng sinh, sự di chuyển và sự biệt hóa của tế bào nội mô và tế bào TE, thúc đẩy sự hình thành mao mạch. Bằng chứng từ các nghiên cứu trên động vật và các nghiên cứu lâm sàng cho thấy VEGF rất cần thiết cho quá trình làm tổ của phôi. Biểu hiện VEGF giảm được báo cáo là góp phần vào căn nguyên của RIF hoặc sẩy thai liên tiếp (RM).
 
Nhiều dạng đa hình của VEGF đã được nghiên cứu liên quan đến vai trò tiềm năng của chúng trong RIF. Gen VEGF nằm trên nhiễm sắc thể 6q21.3 và bao gồm 8 exon và 7 intron, kéo dài khoảng 14 kb. Có một số đa hình VEGF có liên quan đến hoạt động và biểu hiện của VEGF, trong đó đa hình VEGF 1154G> A (rs1570360) là một trong những đa hình được khảo sát nhiều nhất của VEGF. Hơn thế nữa, kiểu gen VEGF 1154AA được báo cáo có thể tạo ra VEGF thấp hơn và làm giảm sự di chuyển, xâm nhập và hình thành mạch của tế bào TE, điều này có thể dẫn đến thất bại trong quá trình làm tổ. Tuy nhiên, mối liên hệ giữa các đa hình VEGF với RIF vẫn chưa rõ ràng. Ngoài ra, các kết quả hiện tại liên quan đến đa hình VEGF 1154G> A và RIF vẫn còn đang gây tranh cãi và cũng có nhiều báo cáo cho thấy mối liên hệ của các đa hình VEGF khác với RIF, bao gồm -460T/C (rs833061), -7C/T (rs25648), +405G/C (rs2010963), -583C/T (rs3025020), +5T/C (rs3025010), 936C>T (rs3025039), −2578C/A (rs699947), -634C/G (rs201096). Với vai trò quan trọng của VEGF đối với sự hình thành mạch máu cho quá trình làm tổ phôi, nghiên cứu này đã được thực hiện để kiểm tra thêm mối liên quan giữa các đa hình VEGF với RIF bằng cách thực hiện một tổng quan có hệ thống và phân tích gộp.
 
Phương pháp
Nhóm nghiên cứu đã thực hiện tổng quan hệ thống và phân tích gộp bằng cách tìm kiếm cơ sở dữ liệu của PubMed, EMBASE, OVID và CNKI cho các nghiên cứu đánh giá mối liên hệ giữa các đa hình VEGF với RIF. Phân tích gộp được thực hiện nếu tính đa hình được nghiên cứu bởi hơn hai nghiên cứu bệnh chứng. Dữ liệu được phân tích bằng phần mềm R. Tỷ số odds (OR) với khoảng tin cậy (CI) 95% đã được báo cáo để đánh giá các mối liên quan.
 
Kết quả

• Sau quá trình tổng hợp đã có 227 hồ sơ được xác định ban đầu, sau quá trình loại trừ, có 36 bài báo được đánh giá đủ điều kiện và 5 bài trong số đó được đưa vào nhóm phân tích gộp định tính. Tổng cộng có chín đa hình VEGF (−1154G>A, −460T>C, +405G>C, −7C>T, −634C>G, −2578C>A, +936C>T, 5C>T, −583C>T) được đánh giá. Phân tích gộp được thực hiện trên đa hình VEGF -1154G>A.
• Ba nghiên cứu bệnh chứng bao gồm 683 phụ nữ được đưa vào phân tích tổng hợp định lượng (305 bệnh nhân RIF và 378 đối chứng). Kết quả cho thấy alen VEGF -1154A có mối liên quan đáng kể với RIF (OR 1,39; 95% KTC, 1,08–1,78, P = 0,01). Mô hình di truyền trội cho thấy kiểu gen VEGF 1154AA với VEGF 1154AG thường gặp ở bệnh nhân RIF hơn kiểu gen VEGF 1154GG (OR 1,56; 95% KTC, 1,10–2,20, P = 0,01). Tuy nhiên, kết quả theo mô hình di truyền lặn không cho thấy sự khác biệt đáng kể (OR 1,67; 95% KTC, 0,92–3,03, P = 0,09).

 
Kết luận
Alen VEGF −1154A có thể đóng vai trò là một trong những yếu tố dẫn đến RIF. Phụ nữ có kiểu gen VEGF 1154 AA/GA có nguy cơ mắc RIF cao hơn. Theo nhóm tác giả, đây là bài đánh giá hệ thống và phân tích gộp đầu tiên đánh giá mối liên quan của đa hình VEGF với RIF. Nghiên cứu này đã nhấn mạnh tầm quan trọng của quá trình hình thành mạch và các đa hình di truyền liên quan của nó đối với quá trình làm tổ. Tuy nhiên, phân tích gộp này cũng có những hạn chế cần được nhấn mạnh như sau: (1) định nghĩa về nhóm RIF và nhóm đối chứng là khác nhau giữa các nghiên cứu được đưa vào; (2) tính đa hình di truyền và sự kết hợp của sự đa hình di truyền khác nhau ở người nam không được xem xét. Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào sự kết hợp của các dạng đơn bội và nhiều dạng đa hình di truyền trong việc dự đoán RIF; (3) chỉ có ba nghiên cứu cuối cùng được đưa vào phân tích tổng hợp định lượng.
 
Nguồn: Zeng, H., Hu, L., Xie, H., Ma, W., & Quan, S. Polymorphisms of vascular endothelial growth factor and recurrent implantation failure: A systematic review and meta-analysis. Archives of Gynecology and Obstetrics. 2021. 304(2), 297-307.

Từ khóa: Mối liên hệ giữa sự đa hình của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu và thất bại làm tổ nhiều lần: một tổng quan hệ thống và phân tích gộp