CNSH Hà Thị Diễm Uyên - IVFMDSIH - Bệnh viện phụ sản Quốc tế Sài Gòn


Bài tổng quan này sẽ tóm tắt những tác động của sự lão hóa tế bào trong sinh lý bệnh của cơ quan sinh sản nữ và việc sử dụng các phương pháp điều trị senotherapy mới (“Senotherapy” là liệu pháp điều trị sử dụng các loại thuốc phân tử nhỏ để nhắm vào các tế bào già) nhằm đảo ngược hoặc loại bỏ các tác động bất lợi của tế bào già. Trọng tâm sẽ là các cơ chế lão hóa chính của buồng trứng, tử cung và nhau thai, cũng như tiềm năng và rủi ro của việc sử dụng liệu pháp senotherapy đã được phát hiện trong những năm gần đây.
 
Giới thiệu
Sự già đi (lão hóa) của tế bào là một đáp ứng stress nhằm mục đích ức chế sự gia tăng của các tế bào lão hóa hoặc tế bào bị tổn thương, cuối cùng dẫn đến trạng thái ngừng tăng trưởng vĩnh viễn. Sau mỗi lần phân bào, các vùng telomere trở nên ngắn hơn. Khi telomere đã ngắn đến một lúc nào đó sẽ kích hoạt con đường phản ứng phân hủy DNA (DNA damage response - DDR), dẫn đến ngừng chu kỳ tế bào phụ thuộc p53. Ngoài ra còn có các kích thích bên trong hoặc bên ngoài khác nhau gây ra sự lão hóa tế bào sớm như tổn thương DNA không thể sửa chữa, kích hoạt sinh ung thư hoặc bất hoạt chất ức chế khối u, stress oxy hóa (OS), hóa trị liệu, rối loạn chức năng ty thể hoặc thay đổi thượng di truyền. Hơn nữa, sự lão hóa thứ cấp có thể được tạo ra thông qua các phân tử tín hiệu cận tiết của một tế bào lão hóa sơ cấp. Mặc dù sự tăng trưởng bị ngừng lại, các tế bào già vẫn thể hiện hoạt động trao đổi chất và tiết ra nhiều yếu tố khác nhau như cytokine gây viêm, chemokine, yếu tố tăng trưởng. Hoạt động cận tiết chất tiền viêm và tiền apoptosis này của tế bào già được gọi là kiểu hình tiết liên quan đến lão hóa. Khi một sinh vật đang có các tế bào già hóa sẽ có kiểu hình và các bệnh tật liên quan đến quá trình lão hóa, chẳng hạn như bệnh tim mạch và ung thư.
 
Hiện nay ngày càng có nhiều phụ nữ cố gắng thụ thai ở độ tuổi mà khả năng sinh sản đã giảm đáng kể. Đặc biệt là ở các nước phát triển, áp lực học tập, mong muốn ổn định tài chính và các yếu tố xã hội đã dẫn đến sự chậm trễ trong việc sinh con. Theo các nghiên cứu đoàn hệ khác nhau, sự suy giảm khả năng sinh sản của phụ nữ bắt đầu vào khoảng cuối những năm 20 đến đầu những năm 30 và tăng nhanh sau giữa những năm 30 tuổi. Ở độ tuổi 40, gần một nửa số phụ nữ bị vô sinh, nghĩa là không thể có thai trong vòng 1 năm khi quan hệ tình dục không dùng biện pháp tránh thai. ART đã được sử dụng như một giải pháp thay thế cho tỷ lệ sinh giảm do tuổi mẹ cao. Tuy nhiên, ART không thể đảo ngược quá trình lão hóa sinh sản của phụ nữ. Do đó, ngay cả khi sử dụng IVF, việc mang thai thành công vẫn bị ảnh hưởng bởi tuổi tác. Sau 30 tuổi, cơ hội thành công của một chu kỳ IVF giảm khoảng 1,5% mỗi năm. Chất lượng noãn giảm dần khi phụ nữ già đi làm tăng nguy cơ bất thường nhiễm sắc thể và sẩy thai. Để cải thiện kết quả làm tổ và mang thai ở phụ nữ hiện đại, các nghiên cứu đã được thực hiện dựa trên liệu pháp senotherapy để ngăn ngừa, hoặc đảo ngược sự lão hóa sinh sản ở phụ nữ.
 
Khả năng sinh sản của phụ nữ trong thế kỷ 21 và hệ thống sinh sản đang già đi
Sự già đi của buồng trứng
Sự lão hóa của buồng trứng có thể là một phần của quá trình lão hóa sinh học bình thường, trong đó các yếu tố môi trường cũng như di truyền ảnh hưởng đến sự khởi phát và xác định tuổi mãn kinh. Trong một số rối loạn di truyền như bệnh tự miễn hoặc sau hóa trị / xạ trị điều trị ung thư có thể xảy ra suy giảm sớm dự trữ buồng trứng, gọi là suy buồng trứng nguyên phát (POI). POI là sự ngừng hoạt động của chức năng buồng trứng trước 40 tuổi, và ngoài khả năng vô sinh, nó có thể gây ra nhiều hậu quả nghiêm trọng đối với chất lượng cuộc sống.
 
Số lượng noãn
Phụ nữ được sinh ra với một số lượng noãn hạn chế. Khi đến tuổi mãn kinh ở độ tuổi trung bình 51, chỉ còn lại ít hơn 1000 nang noãn nguyên thủy, không còn duy trì sự rụng trứng. Các mô hình toán học cho thấy rằng sự suy giảm dự trữ buồng trứng trong những năm dễ thụ thai tăng nhanh theo tuổi tác, đặc biệt là vào khoảng đầu những năm 30. Tuổi mãn kinh có thể khác nhau đáng kể giữa các cá nhân, hầu hết phụ thuộc vào các yếu tố di truyền. Trong số các yếu tố nguy cơ không di truyền, hút thuốc lá là yếu tố chính được chứng minh là làm giảm tuổi mãn kinh khoảng 3 năm, hạn chế khả năng sinh sản.
 
Chất lượng noãn
Ngoài việc giảm số lượng nang noãn, chất lượng noãn cũng giảm dần khi tuổi mẹ ngày càng cao. Ở cấp độ tế bào, khả năng sinh sản kém hơn chủ yếu là do tỷ lệ bất thường phân chia giảm phân trong quá trình sinh noãn tăng theo tuổi tác, dẫn đến lệch bội và nguy cơ kết cục thai không thành công cao hơn.
 
Cơ chế phân tử chính của sự lão hóa buồng trứng
Sản phẩm cuối cùng của quá trình glycation tăng cao
Theo lý thuyết stress cacbon, sự suy giảm chất lượng noãn và khả năng sinh sản do tuổi tác có liên quan đến sự hình thành và tích tụ các sản phẩm cuối cùng của quá trình glycation (advanced glycation end products - AGEs) ở buồng trứng. AGEs được giả thuyết là nguyên nhân dẫn đến nhiều đặc điểm của quá trình lão hóa buồng trứng, bao gồm suy giảm chức năng mạch máu, thiếu oxy và giảm lượng glucose hấp thụ bởi tế bào hạt granulosa. Tác động có hại của AGEs đối với khả năng sinh sản dựa trên việc chúng thúc đẩy tổn thương protein, phản ứng OS và viêm trong buồng trứng, tất cả đều là những yếu tố liên quan đến việc kích thích sự già đi của tế bào. Hầu hết các tác động có hại này được trung gian bởi các thụ thể AGE được gọi là RAGE, biểu hiện trên bề mặt của các tế bào granulosa-hoàng thể trong buồng trứng cũng như các tế bào khác trên khắp cơ thể. Sự liên kết của AGEs với RAGE kích hoạt NADPH oxidase (Nox) và NF-kB, thúc đẩy OS và viêm trong tế bào, cuối cùng góp phần vào sự lão hóa.
 
Stress oxy hóa
Các noãn già có sự giảm sản xuất chất chống oxy hóa, do đó không thể chống lại các tác động tiêu cực của OS. Sự gia tăng OS trong tế bào granulosa buồng trứng có liên quan đến chức năng bất thường của nang trứng thông qua việc giảm biểu hiện của thụ thể FSH (FSHR) và rối loạn đường truyền tín hiệu FSHR. Điều này có thể góp phần vào phản ứng kém đối với FSH ở phụ nữ tuổi cao.
 
Sự phá hủy DNA
Tổn thương DNA dẫn đến việc sửa chữa DNA, lão hóa hoặc apoptosis của tế bào, tùy thuộc vào mức độ thiệt hại. Đối với noãn, vấn đề quan trọng là cần có chiến lược hiệu quả để xác định và sửa chữa tổn thương DNA để tránh lão hóa sớm, hoặc ngăn chặn việc truyền đột biến gen cho thế hệ con. Các cơ chế sửa chữa DNA nguyên vẹn là điều cần thiết để duy trì sự cân bằng trao đổi chất và trì hoãn các kiểu hình lão hóa. Bằng chứng cho thấy quá trình lão hóa buồng trứng có mối liên hệ chặt chẽ với khả năng sửa chữa các tổn thương DNA. Trong noãn sự đứt gãy mạch kép DNA xảy ra liên tục, và chất lượng noãn giảm dần theo tuổi phần lớn là do sự suy yếu của cơ chế sửa chữa DNA.
 
Sự ngắn lại của telomere
Sự ngắn lại của telomere gây ra lão hóa thông qua quá trình ngừng chu kỳ tế bào phụ thuộc p53. Trong các tế bào phân chia chậm, chẳng hạn như noãn, một nguyên nhân đáng kể gây tiêu hao telomere là sự tích tụ ROS. Độ dài đủ của telomere có vai trò quan trọng trong sắp xếp chính xác nhiễm sắc thể cũng như hoàn thiện chức năng của thoi vô sắc trong quá trình giảm phân, giúp ngăn ngừa lệch bội ở phôi. Ngoài ra, sự ngắn telomere được cho là có liên quan đến quá trình phân mảnh phôi và ngừng phát triển phôi. Một nguyên nhân khác gây ra hiện tượng ngắn telomere trong buồng trứng là do mất hoạt tính của telomerase.
 
Rối loạn chức năng ti thể và protein
Autophagy (tự thực bào) là một quá trình phân hủy và tái chế các bào quan, protein của tế bào không sử dụng hoặc bị hư hỏng, và quá trình này rất cần thiết giúp duy trì cân bằng nội môi. Sự suy giảm autophagy khi lão hóa liên quan đến kích hoạt mTOR, ức chế autophagy trong các tế bào già. Sự gia tăng tuổi tác cũng có thể gây ra những thay đổi trong quá trình methyl hóa các gen liên quan đến autophagy, làm tăng số lượng protein và ty thể bị lỗi trong tế bào do loại bỏ không đúng cách.
 
Giảm sản xuất năng lượng trong ti thể noãn được coi là một yếu tố quan trọng gây ra lỗi phân chia nhiễm sắc thể liên quan đến tuổi tác, ATP cao hơn trong noãn của người có tương quan thuận với kết quả IVF.
 
Tổng hợp protein là cần thiết cho sự phát triển đầy đủ của noãn. Lưới nội chất (ER) đóng vai trò quan trọng trong việc cung cấp cho buồng trứng đủ các protein đã được gấp cuộn một cách chính xác để đáp ứng nhu cầu của quá trình trưởng thành noãn. Sự gia tăng OS liên quan đến tuổi có thể làm rối loạn quá trình gấp cuộn protein, gây stress ER kéo dài trong buồng trứng.
 
Cytokine tiền viêm và viêm
Sự tích tụ của các tế bào già dẫn đến một dòng chảy viêm, gồm các con đường chuyển đổi NF-kB, IL-1a, yếu tố tăng trưởng (TGF) -b và IL-6. Trong các tế bào miễn dịch và sinh sản, viêm nhiễm được cho là có tác động tiêu cực đến kết quả sinh sản, chủ yếu là do khả năng chịu đựng miễn dịch bị suy yếu. Ví dụ, chức năng của tế bào T điều hòa cảm ứng (Treg) được cho là giảm theo tuổi, dẫn đến việc điều hòa phản ứng viêm và sản xuất cytokine không phù hợp. Trong thời kỳ mang thai, điều này dẫn đến khả năng tiếp nhận phôi giảm và viêm nhiễm quá mức, dẫn đến phôi không đủ khả năng làm tổ và cuối cùng là suy thai.
 
Con đường Apoptosis
Apoptosis là sự chết tế bào theo chương trình đóng vai trò thiết yếu trong quá trình phát triển của sinh vật. Ở bào thai, quá trình apoptosis chủ yếu xảy ra trong noãn, trong khi ở tuổi trưởng thành chủ yếu xảy ra ở tế bào granulosa của nang thứ cấp và nang có hốc. Quá trình rụng trứng được cho là góp phần làm giảm tổng số noãn và nang noãn, và sự vắng mặt của yếu tố tiền apoptosis chính - BAX - có thể kéo dài sự duy trì các nang noãn nguyên thủy, kéo dài tuổi thọ và khả năng sinh sản của buồng trứng.
 
Ảnh hưởng của sự lão hóa nội tại đối với tử cung và nhau thai
Sự suy giảm nhanh chóng kết cục sinh sản khi tuổi cao phần lớn là do bất thường trong phân chia ở giảm phân trong noãn tăng lên. Nhiều bất thường về nhiễm sắc thể này dẫn đến sẩy thai tự nhiên trong tam cá nguyệt đầu tiên. Tuy nhiên, một số biến chứng thai kì liên quan đến tuổi và khuyết tật phát triển ở con chỉ xuất hiện muộn hơn trong thời kỳ mang thai và xảy ra khi không có lỗi NST ở trẻ sơ sinh. Những biến chứng như vậy được cho là bắt nguồn từ tử cung bị lão hóa, là một chủ đề được quan tâm trong những năm gần đây. So với sự già đi của buồng trứng, người ta ít chú ý đến sự già đi của tử cung hoặc nhau thai. Một số cơ chế đã biết dẫn đến sự già đi của tử cung và nhau thai, cũng như tác động của chúng sẽ được thảo luận sau đây.
 
Sự thay đổi hình thái của tử cung
Tử cung cung cấp môi trường cho sự phát triển phôi sớm, làm tổ, nhau thai và phát triển thai. Như với hầu hết các mô, có thể quan sát thấy một số thay đổi liên quan đến tuổi trong mô tử cung. Ở chuột, lão hóa tử cung có liên quan đến sự phát triển của xơ hóa và giãn nở tử cung. Xơ hóa tử cung là hậu quả của quá trình lắng đọng collagen lâu dài liên quan đến việc tử cung tiếp xúc với estrogen theo chu kỳ và kéo dài. Sự xơ hóa có thể dẫn đến sự giãn nở cuối cùng của tử cung, vì sự giãn nở tử cung được quan sát thấy ở những con chuột già chứ không phải ở những con chuột trẻ hơn.
 
Sự phân hủy và làm tổ nội mạc tử cung
Nội mạc tử cung là lớp trong cùng của tử cung và là nơi diễn ra quá trình làm tổ. Ngoài ra, nội mạc tử cung được coi là có vai trò quan trọng trong việc xác định và loại bỏ các phôi bị lỗi. IVF được cho là một trong những phương pháp thành công nhất trong điều trị vô sinh. Tuy nhiên, phải mất khoảng 3-4 chu kỳ IVF để một người phụ nữ mang thai, vì khoảng 75% phôi không thể làm tổ trong nội mạc tử cung. Sai số lớn này thường là do khả năng đáp ứng của nội mạc tử cung bị khiếm khuyết và tín hiệu không chính xác giữa thai nhi và nội mạc tử cung. Trong trạng thái bệnh lý và lão hóa, quá trình thải tế bào lão hóa bởi các tế bào uNK bị tổn hại, gây ra tình trạng viêm kéo dài trong nội mạc tử cung và sự già đi của tuyến nội tiết ở các tế bào xung quanh. Vì các tế bào uNK không thể loại bỏ các tế bào già ngày càng tích tụ, viêm nội mạc tử cung ngày càng trầm trọng hơn, cuối cùng dẫn đến chức năng và khả năng tiếp nhận bị khiếm khuyết, đồng thời nhận dạng và làm tổ của phôi không chính xác.
 
Khả năng thích ứng của nhau thai
Mô nhau thai được phát triển đầy đủ vào tuần thứ 12 của thai kỳ và cung cấp khả năng bảo vệ miễn dịch cũng như cơ học cho thai nhi đang phát triển. Khi thai nhi đã trưởng thành và sẵn sàng sinh nở, việc che chắn nhau thai không cần thiết nữa. Vì vậy, người ta cho rằng nhau thai già đi nhanh hơn hầu hết các cơ quan khác trong cơ thể. Thật vậy, mức độ tăng cao của các dấu hiệu lão hóa được tìm thấy trong màng nhau thai khỏe mạnh khi tuổi thai tăng lên. Hoạt động trao đổi chất của thai nhi ngày càng phát triển dẫn đến sự gia tăng OS trong tử cung. Thai nhi phát triển cũng khiến màng nhau thai và thành tử cung bị giãn ra, làm tăng thêm OS. OS thúc đẩy quá trình rút ngắn telomere trong nhau thai và dẫn đến sự lão hóa.
 
Gia tăng các biến chứng khi mang thai
Mặc dù sự già đi của tế bào là điều cần thiết để sinh con tự nhiên, nhưng sự già đi của nhau thai quá sớm cũng có thể góp phần gây ra các biến chứng trong giai đoạn cuối thai kỳ, chẳng hạn như nhau thai bị khiếm khuyết và tổn thương nội mô mạch máu tử cung. Có sự giảm đáng kể chiều dài telomere của nhau thai trong hầu hết các trường hợp có biến chứng cuối thai kỳ so với các trường hợp mang thai không biến chứng. Ngoài ra, có sự giảm biểu hiện tiểu đơn vị telomerase ở nhau thai già hơn. Sự hao mòn telomere được cho là bắt nguồn từ OS do thiếu oxy gây ra do sự tái cấu trúc không chính xác của các động mạch xoắn tử cung trong quá trình mang thai. OS dẫn đến tổn thương DNA và kích hoạt DDR thông qua con đường p53, thúc đẩy quá trình lão hóa sớm trong tế bào nhau thai và thai nhi.
 
Hiệu quả của liệu pháp senotherapy đối với quá trình lão hóa sinh sản
Trong thập kỷ qua, các phương pháp điều trị khác nhau đã được thiết kế để ngăn chặn tác động bất lợi của quá trình lão hóa tế bào. Việc phát triển các loại thuốc có thể kích thích quá trình apoptosis của tế bào già (hay gọi là senolytics) hoặc làm giảm hoạt động và bài tiết của tế bào già, được gọi là senomorphics hoặc senostatics, đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc cải thiện một số tình trạng liên quan đến tuổi tác, chẳng hạn như xơ phổi vô căn, xơ vữa động mạch và viêm xương khớp, mặc dù cần phải thử nghiệm nhiều hơn nữa để xác nhận độ an toàn và độ tin cậy của chúng ở người.
 
Sự phân hủy các tế bào già có thể được thực hiện thông qua việc sử dụng các loại thuốc gây ức chế các con đường sống sót đặc trưng của các tế bào già. Ức chế các protein kháng apoptosis là một trong những biện pháp senolytic được sử dụng nhiều nhất, mặc dù phương pháp này không đặc hiệu và có độc tính. Một chiến lược khả thi khác là kích hoạt hệ thống miễn dịch để kích thích sự loại thải các tế bào già. Ví dụ, hoạt động của tế bào NK chống lại các tế bào già có thể được tăng cường và các kháng thể có thể được tạo ra để nhắm mục tiêu vào các thụ thể của tế bào già như chất ức chế dipeptidyl peptidase-4, thụ thể urokinase và vimentin.
 
Senomorphics là các phân tử làm rối loạn các con đường truyền tín hiệu liên quan đến lão hóa hoặc các chất trung gian phổ biến mà không gây ra hiện tượng apoptosis.
 
Cho đến nay, không có kỹ thuật nào khả thi về mặt lâm sàng để duy trì hoặc đảo ngược tình trạng rối loạn chức năng buồng trứng và tử cung liên quan đến tuổi cao. Tuy nhiên, những tiến bộ quan trọng đã được thực hiện trong lĩnh vực senotherapy trong những năm qua, và nghiên cứu tiền lâm sàng cũng như các thử nghiệm lâm sàng sắp tới cho thấy tiềm năng lớn trong việc cải thiện khả năng sinh sản của phụ nữ trong tương lai.
 
Dasatinib + quercetin, Rapamycin, NAD và tiền chất, Resveratrol, Melatonin, Coenzyme Q10, N-acetyl-L-cysteine là các chất được sử dụng trong liệu pháp senotherapy nhắm vào các tế bào lão hóa vào đúng thời điểm và phần lớn các nghiên cứu được thực hiện trong các mô hình sinh vật, đặc biệt là ở loài gặm nhấm.
 
Dasatinib và quercetin
Dasatinib nhắm mục tiêu vào các nguyên bào mỡ sơ cấp lão hóa ở người và quercetin nhắm mục tiêu đến các tế bào nội mô và tế bào gốc trung mô đã già. Ở người, hai nghiên cứu sử dụng liệu pháp senolytics D + Q ngắt quãng đã được tiến hành và chúng đã dẫn đến những cải thiện đáng kể trong các bệnh lý về phổi và thận đồng thời cho thấy mức độ giảm của các dấu ấn sinh học lão hóa.
 
Rapamycin
Rapamycin là thuốc ức chế miễn dịch và hạn chế calo, có chức năng dược lý như một chất ức chế protein kinase mTOR. Trong các mô hình tiền lâm sàng, rapamycin đã được chứng minh là làm giảm OS, kéo dài tuổi thọ và thậm chí đảo ngược các tình trạng liên quan đến tuổi tác. Điều trị bằng Rapamycin có tác dụng thúc đẩy quá trình autophagy, đồng thời ức chế quá trình apoptosis của tế bào mầm trong hình thành nhóm nang noãn nguyên thủy, dẫn đến cải thiện khả năng sống sót của noãn. Các tác dụng phụ có thể xảy ra khi điều trị bằng rapamycin như giảm kích thước buồng trứng, chu kỳ kinh nguyệt không đều và ức chế sự phát triển của nang noãn. Tuy nhiên, những tác dụng này dường như mất dần sau khi ngừng điều trị.
 
NAD và tiền chất
Tiền chất NAD+ đã được sử dụng thành công để ngăn ngừa các bệnh liên quan đến tuổi từ các bệnh chuyển hóa và thoái hóa thần kinh đến ung thư. Gần đây, NAD+ đã được phát hiện là cần thiết cho việc kích hoạt con đường sirtuin và do đó điều hòa quá trình lão hóa tế bào và bổ sung NAD+ với các tiền chất NAD+ có tiềm năng đáng kể.
 
Resveratrol
Resveratrol là một polyphenol tự nhiên được tìm thấy trong vỏ của nho, đậu phộng và rượu vang có tác dụng chống viêm và chống oxy hóa. Gần đây, nhiều nghiên cứu đã bắt đầu xem xét tác động của resveratrol trong việc cải thiện kết quả sinh sản của phụ nữ. Trong buồng trứng, resveratrol ngăn ngừa vô sinh do tuổi tác thông qua sự biểu hiện tăng cường SIRT1, giúp cải thiện hoạt động của telomerase, chiều dài telomere và tuổi thọ của dự trữ nang noãn.
 
Melatonin
Melatonin (N-acetyl-5-methoxy-tryptamine) là một chất chống oxy hóa mạnh chủ yếu được sản xuất ở tuyến tùng. Ngoài ra, melatonin có thể được tổng hợp trong các mô khác, chẳng hạn như buồng trứng, tinh hoàn và tủy xương. Melatonin và các chất chuyển hóa của nó làm giảm OS một cách hiệu quả bằng cách loại bỏ trực tiếp ROS cũng như tăng cường hoạt động chống oxy hóa trong cơ thể. Bên cạnh khả năng chống oxy hóa, các đặc tính chống lão hóa khác của melatonin bao gồm điều hòa các hoạt động của ty thể và viêm.
 
Coenzyme Q10
Coenzyme Q10 (CoQ10; còn được gọi là ubiquinone) là một thành phần tự nhiên của hầu hết các màng tế bào trong cơ thể. CoQ10 hoạt động như một chất chống oxy hóa nhờ khả năng tăng cường hệ thống chống oxy hóa bên trong và ức chế trực tiếp quá trình peroxy hóa lipid cũng như quá trình oxy hóa protein và DNA. Quan trọng hơn, CoQ10 cũng là một chất kích thích mạnh mẽ chức năng của ty thể và là một thành phần của chuỗi vận chuyển điện tử. Do đó, CoQ10 có vai trò trung tâm và quan trọng trong sản xuất năng lượng tế bào. Trong noãn, sự tổng hợp CoQ10 giảm theo tuổi tác, đồng thời với sự suy giảm chất lượng noãn và khả năng sinh sản nói chung. Nghiên cứu trước đây đã chỉ ra nồng độ CoQ10 trong huyết tương thấp có liên quan đến sự gia tăng sẩy thai tự nhiên. Một nghiên cứu mù đôi ngẫu nhiên được thực hiện trên một nhóm nhỏ phụ nữ lớn tuổi có khả năng sinh sản cho thấy tần suất lệch bội noãn là 46,5% khi điều trị CoQ10 so với 62,8% ở nhóm đối chứng. Thai lâm sàng cũng tăng nhẹ từ 26,7% lên 33% khi điều trị bằng CoQ10, mặc dù cả hai kết quả này đều không có ý nghĩa thống kê do quy mô của nghiên cứu nhỏ.
 
N-acetyl-L-cysteine
Chất chống oxy hóa N-acetyl-L-cysteine ​​(NAC) không được tìm thấy trong tự nhiên, thay vào đó, nó được sản xuất tổng hợp để giúp kích thích sự tổng hợp glutathione, là chất chống oxy hóa tự nhiên thiết yếu nhất. NAC là một chất loại bỏ mạnh mẽ các gốc tự do, đặc biệt là các gốc oxy, có tác dụng có lợi trong việc giảm sự rút ngắn telomere do OS gây ra, hợp nhất telomere và sự bất ổn của nhiễm sắc thể trong buồng trứng, dẫn đến cải thiện tỷ lệ thai.
 
Metformin
Nhiều nghiên cứu dịch tễ học đã ghi nhận các đặc tính chống lão hóa và tiềm năng ngăn ngừa hóa học của metformin. Ban đầu được sử dụng để điều trị bệnh tiểu đường nhóm 2, metformin hiện là một loại thuốc thay thế có tính an toàn để phòng ngừa và điều trị ung thư. Tùy thuộc vào cơ quan đích, metformin có thể có hoạt tính trực tiếp và gián tiếp, kích hoạt protein kinase AMPK, ức chế con đường mTOR.
 
Triển vọng tương lai
Khi độ tuổi của phụ nữ mong muốn mang thai ngày càng cao ở các nước phát triển, nguy cơ gia tăng liên quan đến các vấn đề như vô sinh, biến chứng thai kỳ và dị tật bẩm sinh ở con cái có thể gây ra những mối đe dọa đáng kể đối với sức khỏe của mẹ và trẻ. Vì tuổi mẹ là một trong những yếu tố quan trọng nhất đối với kết cục thai thuận lợi, việc giảm gánh nặng tế bào lão hóa trong hệ thống sinh sản nữ có thể có những tác động tích cực đáng chú ý. Nếu thành công, việc trì hoãn quá trình lão hóa sinh sản bằng cách sử dụng liệu pháp senotherapy có thể giúp giảm chi phí và gánh nặng tinh thần do vô sinh và các kết quả không thành công liên tiếp khi thực hiện ART. Việc sử dụng liệu pháp senotherapy như một phương pháp trì hoãn hoặc đảo ngược tình trạng vô sinh do lão hóa đã được đánh giá trong các nghiên cứu ban đầu trên động vật và trong một số lượng hạn chế nghiên cứu lâm sàng cho đến nay. Các tác động tích cực chủ yếu là ngăn ngừa sự thoái hóa nang cũng như cải thiện chất lượng noãn thông qua giảm OS, điều hòa thượng nguồn biểu hiện gen SIRT, điều biến ty thể và thúc đẩy quá trình autophagy. Hầu hết các nghiên cứu cho đến nay đều tập trung vào ảnh hưởng của các liệu pháp senotherapy khác nhau trên buồng trứng, nhưng không nên bỏ qua hậu quả của chúng đối với tử cung và nhau thai khi đánh giá kết quả sinh sản tổng thể. Mặc dù việc hạn chế sự lão hóa tế bào trong nhau thai có thể là một chiến lược tiềm năng để giảm các biến chứng thai kỳ do sự lão hóa nhau thai, nhưng điều này sẽ là một thách thức vì các tế bào lão hóa cũng có thể đóng một vai trò nào đó trong quá trình phát triển của phôi. Việc tìm kiếm một tác nhân senolytic (chất giết các tế bào lão hóa) chỉ có thể nhắm vào nhau thai và sự già đi của phôi có thể khó khăn. Các tế bào lão hóa và tác dụng tiền viêm của chúng đã được báo cáo là đóng một vai trò cơ bản trong quá trình sinh sản như phân hủy nội mạc tử cung, hình thành nhau thai và sinh con. Do đó, việc loại bỏ hoặc làm suy giảm các tế bào lão hóa trong tử cung hoặc nhau thai có thể có tác dụng phụ đối với thành công sinh sản nói chung. Hiện tại, hạn chế chính đối với việc sử dụng liệu pháp senotherapy trong quá trình lão hóa sinh sản ở người là nhắm vào các tế bào lão hóa thích hợp vào đúng thời điểm.
 
Vì vô sinh không nghiêm trọng như một số bệnh, tác dụng phụ của liệu pháp senotherapy nên được giảm thiểu trước khi có thể chứng minh sử dụng ở người. Khi xác định các dấu hiệu sinh học chính xác về sự lão hóa tế bào cũng như mục tiêu của điều trị bằng liệu pháp senotherapy, có thể phát triển liệu pháp senotherapy an toàn và hiệu quả để cải thiện sự thành công của IVF.
 
Tài liệu tham khảo: Secomandi L, Borghesan M, Velarde M, Demaria M. The role of cellular senescence in female reproductive aging and the potential for senotherapeutic interventions. Hum Reprod Update. 2022 Feb 28;28(2):172-189. doi: 10.1093/humupd/dmab038. PMID: 34918084; PMCID: PMC8888999.

Từ khóa: Sự lão hóa sinh sản ở nữ và tiềm năng điều trị bằng liệu pháp senotherapy