ThS. Trương Quốc Thịnh – IVF Tâm Anh
 
Trong khi các công nghệ hỗ trợ sinh sản giúp cải thiện khả năng sinh sản, hiệu quả hạn chế của chúng đối với phụ nữ lớn tuổi chủ yếu xuất phát từ tiềm năng phát triển của noãn, được thiết lập trong quá trình phát triển nang noãn thông qua tương tác phức tạp với các tế bào sinh dưỡng xung quanh (tế bào theca, tế bào hạt và tế bào cumulus). Các bằng chứng khoa học cho thấy noãn không thể tự tổng hợp pyruvate và cholesterol hoặc hấp thụ alanine, do đó cần phải dựa vào các tế bào sinh dưỡng, đặc biệt là tế bào cumulus (Cumulus cells - CC), để cung cấp các chất trung gian thiết yếu cho các quá trình chuyển hóa chính. Các nghiên cứu trước đây cho thấy CC ở phụ nữ lớn tuổi bị suy giảm đáng kể khả năng hỗ trợ dinh dưỡng cho noãn so với những phụ nữ trẻ tuổi. Rối loạn chức năng ty thể trong CC, một đặc điểm nổi bật, đã được xác định là yếu tố then chốt trong sự suy giảm này. Hình thái ty thể được xác định bởi sự cân bằng giữa hai quá trình trái ngược nhau là phân chia và hợp nhất, và được điều chỉnh bởi các cơ chế phân tử phức tạp. Hệ thống hợp nhất bao gồm ba GTPase: protein hợp nhất ty thể (mitochondrial fusion proteins - MFN1 và MFN2) nằm trên màng ngoài và optic atrophy protein 1 (OPA1) nằm trên màng trong. Quá trình phân chia được điều hoà bởi protein dynamin 1 (dynamin-related protein 1 - DRP1) và hai bộ tác nhân của nó, yếu tố phân chia ty thể (mitochondrial fission factor - MFF) điều khiển phân chia khu vực giữa để tạo ra các ty thể mới và protein phân chia ty thể 1 (mitochondrial fission protein 1 - FIS1) chỉ đạo phân chia ngoại biên để loại bỏ các ty thể bị phân cực. Trong quá trình lão hóa tế bào, ty thể có xu hướng hợp nhất, hình thành các mạng lưới ty thể kéo dài. Xét về chức năng hỗ trợ chuyển hóa của CC đối với noãn, nhóm nghiên cứu giả định rằng sự mất cân bằng động học của ty thể có thể là yếu tố quyết định dẫn đến sự suy giảm đáng kể khả năng hỗ trợ dinh dưỡng của CC ở phụ nữ lớn tuổi. Vì vậy, nghiên cứu bao gồm các phân tích về hình thái ty thể, đặc điểm động học và mức độ biểu hiện của các gen điều hòa trong CC giữa các nhóm tuổi và các nhóm phụ có tỷ lệ phôi chất lượng tốt cao và thấp tương ứng. Từ đó, nghiên cứu rút ra mối tương quan giữa động học ty thể và chất lượng phôi sớm, xác nhận mối liên hệ giữa sự mất cân bằng phân chia-hợp nhất ty thể và giảm chất lượng phôi.

Nghiên cứu này được thực hiện trên 183 phụ nữ nhận điều trị sinh sản hỗ trợ sinh sản từ tháng 6 năm 2023 đến tháng 4 năm 2024, được chia thành nhóm trẻ tuổi tuổi (< 35 tuổi, n = 92) và nhóm lớn tuổi (≥ 35 tuổi, n = 91). Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê nào được quan sát giữa các nhóm về chỉ số khối cơ thể, loại vô sinh, hoặc mức hormone huyết thanh cơ bản, bao gồm hormone LH, FSH, estradiol và progesterone. Tuy nhiên, nhóm lớn tuổi có AMH thấp hơn và số lượng nang vượt trội giảm rõ rệt.
Nhóm đã nghiên cứu sự khác biệt trong hình thái ty thể giữa nhóm lớn tuổi và nhóm trẻ tuổi. Ở nhóm trẻ tuổi, ty thể chủ yếu có hình cầu hoặc ống ngắn, với chỉ một ít tế bào thể hiện hình dạng kéo dài. Ngược lại, nhóm lớn tuổi, chủ yếu hiển thị các mẫu ty thể kéo dài và hợp nhất quá mức. Trong cả hai nhóm phụ, ty thể thuộc nhóm có nhiều phôi tốt chủ yếu duy trì hình dạng cầu hoặc dạng ống ngắn. Ngược lại, những ty thể liên quan đến nhóm ít phôi tốt chủ yếu thể hiện hình thái kéo dài và hợp nhất quá mức. Chiều dài ty thể trung bình trong nhóm lớn tuổi cao hơn đáng kể so với nhóm trẻ tuổi (1,47 so với 1,32 μm, P = 0,02). Chiều dài ty thể trung bình trong nhóm có tỷ lệ phôi tốt thấp dài hơn đáng kể so với nhóm có tỷ lệ phôi tốt cao ở cả hai nhóm tuổi (1,41 so với 1,29 μm, P = 0,04; 1,65 so với 1,33 μm, P = 0,003). Bên cạnh đó, để làm rõ nguyên nhân cơ bản của sự thay đổi chiều dài ty thể, nhóm nghiên cứu theo dõi tín hiệu ty thể và phân tích thống kê cho thấy tần suất cả sự kiện phân chia và hợp nhất trong nhóm lớn tuổi thấp hơn đáng kể so với nhóm trẻ tuổi (61 so với 74, P = 0,009; 22 so với 28, P = 0,01). Đặc biệt, trong nhóm lớn tuổi, mặc dù không có sự khác biệt đáng kể về tần suất hợp nhất ty thể giữa hai nhóm phụ, tần suất phân chia ty thể trong nhóm nhiều phôi tốt cao hơn nhóm ít phôi tốt (68 so với 57, P = 0,04). Điều này dẫn đến tỷ lệ tần suất phân chia so với hợp nhất cao hơn đáng kể trong nhóm trước so với nhóm sau (3,4 so với 2,4, P = 0,01). Những phát hiện này gợi ý rằng sự gián đoạn cân bằng phân chia-hợp nhất ty thể trong CC có thể dẫn đến giảm tiềm năng phát triển phôi.

Nhóm cũng đã nghiên cứu thêm sự khác biệt trong biểu hiện gen động học ty thể giữa các nhóm lớn tuổi và trẻ, cũng như giữa các nhóm có tỷ lệ phôi tốt cao và thấp, và mối tương quan của chúng. Kết quả cho thấy không có sự khác biệt đáng kể nào về mức độ protein liên quan đến hợp nhất (OPA1, MFN1 và MFN2) giữa các nhóm tuổi hoặc nhóm phụ. Protein liên quan đến phân chia DRP1 cho thấy mức độ tương tự giữa các nhóm và nhóm phụ. Tuy nhiên, mức độ biểu hiện MFF và FIS1 cao hơn đáng kể trong nhóm trẻ tuổi so với nhóm lớn tuổi (P = 0,005; P = 0,001), và trong nhóm có tỷ lệ phôi tốt cao so với nhóm còn lại (MFF: P = 0,03, P = 0,02; FIS1: P = 0,009, P = 0,03). Những phát hiện này gợi ý rằng biểu hiện của các gen phân chia ty thể trong CC đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển phôi sớm. Đặc biệt, mức độ biểu hiện FIS1 cho thấy mối tương quan mạnh mẽ nhất với tỷ lệ phôi tốt trong số tất cả các tham số phân chia-hợp nhất ty thể được kiểm tra.

Ngoài việc đóng vai trò quan trọng trong sản xuất ATP, lão hóa tế bào, phát triển bệnh và phản ứng với stress, sự tổng hợp hormone steroid cũng phụ thuộc đặc biệt vào sự cân bằng giữa sự hợp nhất và phân chia ty thể. Trong quá trình hợp nhất, sự tiếp xúc và hòa trộn của các màng ty thể giúp phân phối đồng đều cholesterol, điều này rất quan trọng cho bước khởi đầu của quá trình tổng hợp steroid: chuyển đổi cholesterol thành pregnenolone. Ngược lại, sự phân chia ty thể giúp phân phối cholesterol đồng đều vào nhiều ty thể hơn, đảm bảo rằng mỗi ty thể có đủ cholesterol cho việc tổng hợp steroid. Sự gia tăng số lượng ty thể trong quá trình phân chia có thể nâng cao hiệu quả tổng thể của việc tổng hợp steroid. Do đó, sự giảm bất thường của phân chia ty thể trong các tế bào CC của phụ nữ lớn tuổi có thể dẫn đến sự suy giảm hiệu quả tổng hợp steroid trong ty thể. Đáng lưu ý rằng estrogen, một trong những hormone steroid chính, cũng đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh động lực học hợp nhất-phân chia của ty thể, từ đó điều chỉnh chuyển hóa tế bào. Estrogen gắn vào các thụ thể của nó, kích thích sự gia tăng biểu hiện của PGC-1α, điều này sau đó làm tăng biểu hiện của các gen liên quan đến phân chia, chẳng hạn như Dnm1l và Fis1. Thông qua các con đường này, estrogen tác động đáng kể đến hình thái và chức năng của ty thể, và do đó, sự giảm phân chia ty thể được quan sát ở phụ nữ lớn tuổi trong nghiên cứu này có thể được quy cho sự suy giảm nồng độ estrogen liên quan đến tuổi tác. Sự giảm này có khả năng làm giảm biểu hiện phiên mã của các gen liên quan đến phân chia ty thể, từ đó làm suy yếu phân chia ty thể, giảm tỷ lệ phân chia so với hợp nhất, và cuối cùng dẫn đến sự kéo dài đáng kể của hình thái ty thể. Đặc biệt, sự giảm biểu hiện của tác nhân phân chia FIS1, một protein quan trọng tham gia vào việc tạo ra các ty thể nhỏ hơn cho quá trình thực bào ty thể, liên quan đến mức độ thực bào ty thể thấp hơn trong các tế bào CC từ nhóm có tỷ lệ phôi tốt thấp.

Tóm lại, hình thái, động học và biểu hiện gen phân chia-hợp nhất trong ty thể CC là những yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến sự phát triển phôi sớm. Đặc biệt, mức độ FIS1 thể hiện mối tương quan mạnh mẽ nhất với tỷ lệ phôi tốt. Đánh giá tần suất phân chia-hợp nhất của ty thể trong các tế bào cumulus có thể cung cấp một dấu ấn sinh học đáng tin cậy để tiên đoán sự tiến triển của noãn sau thụ tinh. Thêm vào đó, việc điều chỉnh sự cân bằng phân chia-hợp nhất của ty thể có thể cung cấp một liệu pháp tiềm năng để cải thiện chất lượng phôi ở phụ nữ lớn tuổi.

Nguồn: Sima, Y., Shi, S., Min, Z. et al. Mitochondrial FIS1 level in cumulus cells correlates with morphological grades of human cleavage-stage embryos. J Assist Reprod Genet (2025). https://doi.org/10.1007/s10815-025-03431-7

Từ khóa: Động học ty thể, tế bào cumulus, sự phát triển phôi tiền làm tổ, tuổi mẹ