CNSH. Nguyễn Trần Phương Duyên – IVFMD Tân Bình

Giới thiệu
Hội chứng bất thường trưởng thành của noãn (Oocyte maturation abnormalities – OMAS) là tình trạng được chẩn đoán khi gặp vấn đề về sự trưởng thành của noãn lặp lại trong ít nhất hai chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm (IVF). OMAS có thể có nhiều dạng khác nhau, tuy nhiên, việc phân loại và định nghĩa OMAS vẫn chưa thống nhất, gây khó khăn trong chẩn đoán và điều trị. Hiện nay, một số cặp vợ chồng thường được khuyến cáo xin noãn thay vì tìm hiểu sâu về cơ chế bệnh lý. Tuy nhiên, các nghiên cứu về nền tảng di truyền của OMAS cùng một số ca sinh con sống thành công gần đây đã mở ra hy vọng điều trị OMAS bằng chính noãn của bệnh nhân. Bài viết này sẽ phân tích sâu hơn về các bất thường trong quá trình trưởng thành của noãn và đề xuất các phân nhóm mới để cải thiện chẩn đoán và điều trị OMAS.

Phân loại các bất thường về sự trưởng thành của noãn
Vào đầu những năm 1990, Rudak và cộng sự đã mô tả các bất thường của noãn có thể gây vô sinh, bao gồm hội chứng nang rỗng (Empty follicle syndrome – EFS) và noãn ngừng trưởng thành ở các giai đoạn GV và MI. Năm 2011, Beall S và cộng sự phân loại các bất thường về trưởng thành noãn thành 4 loại chính: loại I (ngừng trưởng thành ở giai đoạn GV), loại II (MI), loại III (MII), và loại IV (nhiều giai đoạn khác nhau). Năm 2019, Hatirnaz và Dahan mở rộng phân loại này thành 5 loại, loại trừ những bệnh nhân mắc EFS, suy buồng trứng sớm (Primary ovarian insufficiency – POI) và hội chứng buồng trứng kháng thuốc (Resistant ovary syndrome – ROS): loại I (ngừng ở GV), loại II (MI), loại III (MII), loại IV (GV và MI), và loại V (ngừng ở tất cả các giai đoạn). Nghiên cứu của Hatirnaz chỉ ra rằng phụ nữ mắc OMAS loại II và loại V có thể mang thai nếu được điều trị đúng cách. Hiện nay, phương pháp kích thích kép (Duostim IVM) đang được thử nghiệm để cải thiện trưởng thành noãn qua các chu kỳ điều trị.

Các loại OMAS
Dựa trên tài liệu hiện có, OMAS bao gồm nhiều dạng khác nhau chưa phân loại cụ thể:

1. Thoái hóa noãn: Thoái hóa hoặc biến dạng noãn thường hiếm gặp, nhưng một số phụ nữ có thể gặp phải tình trạng thoái hóa toàn bộ noãn thu được. Điều này có thể do bất thường trong tế bào chất hoặc ngoài tế bào chất. Một số đột biến, chẳng hạn như PANX1, đã được ghi nhận có liên quan đến hiện tượng thoái hóa noãn.
2. Hội chứng nang rỗng (EFS): EFS có thể không phải là một hội chứng riêng biệt mà là một dạng rối loạn trưởng thành noãn. EFS lần đầu được mô tả vào năm 1986, và tỷ lệ mắc dao động từ 0,045–7%. Một số nghiên cứu chỉ ra rằng EFS có thể liên quan đến teo nang sớm hoặc apoptosis.
3. Suy buồng trứng sớm (POI): POI ảnh hưởng đến 1–3% phụ nữ dưới 40 tuổi, biểu hiện trong các chu kỳ IVF với chu kỳ kinh nguyệt không đều và mức gonadotropin trong máu cao. POI có thể do đột biến gen và gây ảnh hưởng đến quá trình trưởng thành noãn. POI có thể hồi phục, trong khi POF là tình trạng không thể đảo ngược.
4. Hội chứng buồng trứng kháng thuốc (ROS): ROS xảy ra khi buồng trứng không đáp ứng với FSH dù mức FSH cao. ROS có AFC và AMH bình thường nhưng không phản ứng với kích thích hormone. IVM có thể là phương pháp duy nhất để lấy noãn trong trường hợp này.

Các loại ngừng trưởng thành noãn (OMA theo Hatirnaz và Dahan)

Ngừng ở giai đoạn GV (OMA loại I)
Quá trình khởi động lại giảm phân là một quá trình phức tạp gồm nhiều bước, bao gồm sản xuất protein, phosphoryl hóa và phân hủy.

• Đột biến PATL2 đã được phát hiện có liên quan đến tình trạng noãn dừng lại ở giai đoạn GV, đặc biệt trong các gia đình cận huyết.
• Một nghiên cứu tại Pháp cho thấy 26% người nhập cư Bắc Phi mắc tình trạng này có đột biến PATL2, trong khi nghiên cứu từ Trung Quốc báo cáo tỷ lệ lên đến 44%.
• Đây là một tình trạng hiếm gặp, nhưng đã có báo cáo về việc có được phôi khỏe mạnh sau khi áp dụng phương pháp IVM kết hợp với letrozole.

Ngừng ở giai đoạn MI (OMA loại II)
Giai đoạn chuyển đổi từ MI sang MII được xác định bằng việc quan sát thể cực thứ nhất (Polar body 1 – PB1). Đây là một dấu hiệu quan trọng cho thấy noãn tiếp tục giảm phân, kèm theo sự ngưng tụ nhiễm sắc thể (NST), hình thành thoi vô sắc và sắp xếp NST trên mặt phẳng xích đạo.

• Mei1 và Mlh1 có vai trò quan trọng trong quá trình tái tổ hợp nhiễm sắc thể. Khi loại bỏ hai gen này ở chuột, noãn của chúng bị dừng ở giai đoạn MI.
• Đột biến TUBB8 lần đầu tiên được xác định là nguyên nhân gây ngừng MI vào năm 2016. TUBB8 là một protein tubulin đặc hiệu của con người, cần thiết để hình thành thoi vô sắc.
• Các đột biến TUBB8 có thể di truyền theo cả hai kiểu trội và lặn, và gần 30% các trường hợp ngừng MI có liên quan đến đột biến này.
• Bisphenol A (BPA), một chất thường có trong các dụng cụ nhựa trong phòng thí nghiệm IVF, khi tiếp xúc với nồng độ cao có thể làm sai lệch cấu trúc thoi và sự sắp xếp NST, từ đó có thể gây ra tình trạng noãn ngừng ở MI trong tế bào noãn chuột.
• Đột biến TRIP13 cũng đã được phát hiện là một nguyên nhân gây ngừng MI. Thử nghiệm tiêm cRNA TRIP13 vào những tế bào noãn bị ảnh hưởng đã giúp noãn thoát khỏi tình trạng ngừng MI. Điều này mở ra một cơ hội tiềm năng để khắc phục tình trạng ngừng MI do đột biến TRIP13.

Ngừng ở giai đoạn MII (OMA loại III)
Giai đoạn MII là điểm dừng cuối cùng của quá trình tiếp tục giảm phân trước khi thụ tinh, và sự dừng lại ở MII là điều bắt buộc về mặt sinh lý để chuẩn bị cho quá trình thụ tinh.

• MPF (Maturation Promoting Factor) đạt mức tối đa ở giai đoạn MII, sau đó noãn trưởng thành bị dừng lại ở giai đoạn này.
• CSF (Cytostatic Factor) ổn định MPF, giúp giữ NST cô đặc và ngăn chặn việc sao chép DNA lần thứ hai trong quá trình chuyển đổi từ MI sang MII.
• Khi noãn được thụ tinh, quá trình tiếp tục giảm phân hoàn tất bằng cách đẩy thể cực thứ hai (PB2).
• Tuy nhiên, không phải tất cả noãn MII đều có đủ năng lực chức năng để thụ tinh, ngay cả khi chúng có hình thái bình thường. Một số noãn MII bình thường về hình thái vẫn có thể thất bại trong quá trình thụ tinh.

Sự ngừng lại ở MII là dạng OMAS hiếm gặp nhất, với chỉ hai trường hợp được ghi nhận cho đến nay và vẫn chưa có phương pháp điều trị cụ thể.

• Khác biệt giữa ngừng MII và thất bại thụ tinh (Failed Fertilization – FF):
  • FF không phải là một quá trình lặp lại mà chỉ xảy ra một lần.
  • Ngừng MII xảy ra lặp lại trong mỗi chu kỳ.

Một số đột biến gen liên quan đến FF:

• TLE6: Được tìm thấy ở ba bệnh nhân vô sinh trong hai gia đình cận huyết.
• WEE2: Đột biến đồng hợp tử ở bốn gia đình gây FF.
• CDC20: Đột biến đồng hợp tử và dị hợp tử kép trong năm trường hợp cũng được báo cáo là nguyên nhân gây FF.

Ngừng ở giai đoạn GV-MI (OMA loại IV)
Đây là một trong những dạng phổ biến nhất trong nghiên cứu OMAS.

• Mlh3 và Ubb có vai trò quan trọng trong quá trình giảm phân ở chuột.
• Mlh3 có chức năng trong cả sửa chữa DNA và giảm phân. Noãn bị mất Mlh3 không thể hoàn thành giảm phân I sau khi thụ tinh.
• Ubb là một thành viên của họ ubiquitin. Khi thiếu Ubb, noãn chuột bị dừng ở giai đoạn GV và MI và không thể tiến triển sau kỳ trung gian I.

Ngừng hỗn hợp (OMA loại V)
Trong một số trường hợp, tình trạng ngừng trưởng thành có thể xảy ra ở nhiều giai đoạn khác nhau (GV, MI và MII) trong cùng một chu kỳ IVF.

• Điều này được coi là bình thường nếu số lượng noãn MII đủ lớn để đảm bảo quá trình thụ tinh thành công.
• Tuy nhiên, một số trường hợp cho thấy dưới 25% tổng số noãn thu được là MII, kèm theo tình trạng thụ tinh thất bại hoặc phôi ngừng phát triển sớm/muộn.
• Mlh3, thuộc họ Mlh1, Pms1 và Pms2, có thể là nguyên nhân gây ngừng MI và MII.
• Một câu hỏi quan trọng cần được nghiên cứu thêm là liệu đây có phải là sự chậm lại của quá trình giảm phân hay là một cơ chế bù trừ cho sự ngừng giảm phân.

Một số noãn MII trong nhóm này có hình thái bình thường nhưng vẫn không đủ năng lực để thụ tinh.

• Zygotic Cleavage Failure (ZCF) là một thuật ngữ mới, mô tả tình trạng hợp tử không thể phân cắt.
• Các đột biến tinh trùng cũng có thể đóng vai trò trong ZCF, điều này không liên quan trực tiếp đến quá trình trưởng thành của noãn.
• Đột biến BTG4 (B-cell translocation gene 4) đã được báo cáo là nguyên nhân gây ZCF.

Nghiên cứu về OMAS và những vấn đề cần suy nghĩ
Trong quá trình nghiên cứu OMAS, đã có quan sát về sự thay đổi trong quá trình trưởng thành của noãn giữa các chu kỳ. Một số bệnh nhân có noãn dừng lại ở giai đoạn zona-GV trống trong một chu kỳ, nhưng lại bị dừng ở GV-MII trong chu kỳ khác. Điều này đặt ra câu hỏi về sự thay đổi bất thường giữa các chu kỳ, cùng với cơ chế bù trừ có thể tồn tại giúp khắc phục tình trạng đột biến.

Kết luận
Điều trị OMAS là một thách thức lớn, đòi hỏi sự phối hợp giữa các nhà di truyền học, bác sĩ lâm sàng và các nhà nghiên cứu. Hiến tặng noãn là phương pháp đơn giản nhất hiện nay, nhưng nhiều bệnh nhân mong muốn sử dụng chính noãn của mình. Cần có thêm dữ liệu từ bệnh nhân để hiểu rõ nguyên nhân gây OMAS và mở ra các phương pháp điều trị mới.

Tài liệu tham khảo
Hatirnaz S, Hatirnaz E, Çelik S, Çalışkan CS, Tinelli A, Malvasi A, Sparic R, Baldini D, Stark M, Dahan MH. Unraveling the Puzzle: Oocyte Maturation Abnormalities (OMAS). Diagnostics. 2022; 12(10):2501. https://doi.org/10.3390/diagnostics12102501

Từ khóa: noãn trưởng thành; những bất thường trong quá trình trưởng thành của noãn; hội chứng nang trống; FSH ; LH ; khả năng sinh sản ; kích thích ; giảm phân ; kỳ giữa ; ngừng giảm phân ; suy buồng trứng sớm ; hội chứng buồng trứng kháng thuốc