CN. Nguyễn Hoàng Bảo Ngân – IVF Tâm Anh
 
Hội chứng nang trống (empty follicle syndrome - EFS) là tình trạng không thu được noãn từ các nang noãn đã phát triển đầy đủ khi lấy noãn (OPU) 35-37 giờ sau tiêm hCG trong chu kỳ IVF. EFS được chia thành hai phân nhóm gồm EFS giả (false-EFS - fEFS) – do lỗi trong việc sử dụng hCG, như không tiêm hoặc tiêm liều không hiệu quả, và EFS thật (genuine-EFS - gEFS) - thất bại chọc hút noãn lặp lại dù đã dùng hCG đúng cách trong ít nhất hai chu kỳ.
 
Tỷ lệ mắc gEFS dao động từ 0,045% đến 7%, với nguyên nhân có thể liên quan đến đột biến gen, đặc biệt là các protein của màng trong suốt (ZP). Sự bất thường này ảnh hưởng đến tương tác giữa noãn và các tế bào cumulus, dẫn đến suy giảm phát triển của noãn và gây vô sinh ở nữ giới. EFS có thể được xem là một phần của bất thường trưởng thành noãn (oocyte maturation abnormalities – OMA), gEFS do biến đổi biểu hiện gen hoặc apoptosis sớm, fEFS liên quan đến việc dùng các chất tương tự hormone giải phóng gonadotropin (gonadotropin-releasing hormone analogs – GnRHa), và hCG. FEFS là một tình trạng hiếm gặp trong điều trị IVF, chủ yếu do lỗi trong việc sử dụng hCG - do tiêm hCG không đúng cách. Các biện pháp cải thiện fEFS gồm tăng liều gonadotropin, tiêm liều hCG thứ hai hoặc kéo dài thời gian giữa tiêm hCG và chọc hút noãn. Tuy nhiên, hiệu quả của các biện pháp xử lý EFS vẫn chưa rõ ràng và cần nghiên cứu thêm. Để ngăn ngừa fEFS, có thể kiểm tra nồng độ hCG sau kích hoạt và tiêm bổ sung hCG. Kích hoạt GnRHa giúp giảm nguy cơ quá kích buồng trứng nhưng có thể làm giảm hiệu suất thu noãn, gây fEFS. Với bệnh nhân có tiền sử EFS, kích hoạt kép (hCG kết hợp GnRHa) có thể là giải pháp.
 
Nghiên cứu này đánh giá kết quả điều trị IVM và IVF ở 17 người phụ nữ mắc gEFS, đồng thời phân tích các đột biến để đánh giá cơ sở di truyền của EFS.
Phương pháp
Nghiên cứu hồi cứu phân tích 17 phụ nữ mắc gEFS sau ít nhất hai chu kỳ IVF và chỉ những trường hợp gEFS sau khi tiêm hCG được đưa vào nghiên cứu. Các phương pháp điều trị gồm IVM kết hợp letrozole, GH, FSH-hCG, và IVF cổ điển. 9/17 bệnh nhân được phân tích đột biến gen bằng giải trình tự toàn bộ exome (whole-exome sequencing - WES).
 
Kết quả:
Đặc điểm nhân khẩu học, lâm sàng và xét nghiệm chi tiết của từng đối tượng
Độ tuổi trung bình của phụ nữ là 31,5 ± 4,6 năm và thời gian vô sinh là 7,3 ± 3,5 năm. Các xét nghiệm huyết thanh cho thấy nồng độ FSH 8,24 ± 3,56 IU/L, LH 8,93 ± 6,40 IU/L, estradiol 59,67 ± 44,48 pg/mL, AMH 2,96 ± 2,03 ng/mL và số nang noãn là 17,4±8,9. Trong 13 trường hợp trải qua IVM, 12 người thu thập được noãn, có 9 người (75%) tạo ra noãn MII sau 48 giờ, với tỷ lệ thụ tinh qua kỹ thuật ICSI là 40,9% (9/22 noãn MII). Không có đối tượng có thai kỳ IVM trước đây. Trường hợp 1 có thai sau IVF, và trường hợp 2 sinh con tự nhiên.
Sàng lọc đột biến ở các trường hợp
Phân tích WES trên 9 trường hợp phát hiện đột biến gen ở 7 người, bao gồm đột biến ở gen FSHR, TACR3, LHX4, STAG3, ZP1, ZP3, PATL2 và LHCGR. Hai trường hợp (7 và 8) không có đột biến. Tám bệnh nhân khác không được thực hiện WES.
Bảy trường hợp có đột biến gen liên quan đến di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường:

• Trường hợp 2: Đột biến dị hợp tử STAG3 (Exon 4, nucleotide c.319G>A).
• Trường hợp 4: Đột biến đồng hợp tử LHCGR (Exon 11, nucleotide c.970_971del A>G).
• Trường hợp 5: Đột biến đồng hợp tử mới ở gen ZP1 (Intron 11, ký hiệu là c.1775.3C>G).
• Trường hợp 6: Đột biến gen FSHR (S680N, A307T), gen TACR3 (c.737c>t), và gen ZP3 (c.382A>C, trội NST thường).
• Trường hợp 11: Đột biến dị hợp tử gen LHX4 (c.1158T>A).
• Trường hợp 12: Hai đột biến đồng hợp tử gen PATL2 (Exon 7, Intron 7).
• Trường hợp 13: Đột biến đồng hợp tử gen ZP1 (Exon 12, C1775-3C>A).

 
Bàn luận
Nghiên cứu này cung cấp hiểu biết mới về EFS, và đề xuất xét nghiệm di truyền để phát hiện đột biến. 7 người có đột biến ở các gen liên quan đến phát triển nang noãn (FSHR, TACR3, LHX4, STAG3, ZP1, ZP3, PATL2, LHCGR). IVM với letrozole và GH hoặc FSH-hCG giúp thu được noãn nhưng không đảm bảo sinh con sống. EFS có thể liên quan đến lão hóa buồng trứng, dự trữ buồng trứng thấp hoặc di truyền. Đột biến ở gen ZP1, ZP3, LHCGR có thể gây rối loạn trưởng thành noãn.
 
Hai trường hợp 5 và 13 mắc EFS liên quan đến OMA và mang đột biến ZP1. Trường hợp 5 có một đột biến mới trong Intron 11 nhưng không ảnh hưởng kiểu hình. Bệnh nhân này không thu được noãn trong hai chu kỳ IVF đầu, nhưng sau đó có một noãn không màng zona ở chu kỳ ba và hai noãn bình thường ở chu kỳ tư, dẫn đến thai kỳ thành công. Trường hợp 13 cũng mắc EFS và trải qua nhiều chu kỳ IVF thất bại. Cả hai trường hợp không được điều trị bằng IVM.
 
Ngoài ra, trường hợp 2 mắc gEFS và POI (premature ovarian insufficiency- suy buồng trứng sớm), có đột biến STAG3. Sau hai chu kỳ IVF thất bại, sau đó thực hiện các chu kỳ IVM, lấy phôi và chuyển phôi hai lần nhưng không thành công. Tuy nhiên, bệnh nhân có ba lần mang thai sinh hóa tự nhiên liên tiếp và cuối cùng sinh một em bé khỏe mạnh.
 
Nghiên cứu đề xuất phân nhóm mới của EFS trong OMA và khuyến nghị xét nghiệm WES trước khi thực hiện IVF lần thứ hai để chẩn đoán chính xác hơn.
 
Kết luận
Hầu hết đối tượng EFS đều có noãn trong IVM, cho thấy nang không thực sự trống. Tuy nhiên, noãn thu được thường chưa trưởng thành và có tỷ lệ thụ tinh thấp. Khiếm khuyết trong bộ máy noãn gây ra tình trạng này, nhưng một số trường hợp vẫn mang thai tự nhiên. Hiện tại, IVM chưa chứng minh hiệu quả với gEFS nên cần nghiên cứu thêm.
 
Nguồn tham khảo: Hatırnaz, Ş., Hatırnaz, E., Tan, J., Çelik, S., Çalışkan, C. S., Başbuğ, A., Aydın, G., Bahadırlı, A., Bülbül, M., Çelik, H., Kaya, A. E., Güngör, N. D., Tan, S. L., Cao, M., Dahan, M. H., & Ürkmez, S. S. (2024). True empty follicle syndrome is a subtype of oocyte maturation abnormalities. Turkish Journal of Obstetrics and Gynecology, 21(3), 142. https://doi.org/10.4274/tjod.galenos.2024.84031

Từ khóa: Hội chứng nang trống, trưởng thành trong ống nghiệm, bất thường trưởng thành noãn, ngừng trưởng thành noãn