ThS. Nguyễn Huỳnh Cẩm Tú – IVF Tâm Anh
 
Giới thiệu
Khả năng sinh sản của nữ giới suy giảm theo độ tuổi nhưng tác động của lão hóa tử cung đối với sự suy giảm này vẫn còn gây tranh cãi. Những phát hiện về các thay đổi di truyền và epigenetic liên quan đến độ tuổi ở các mô và cơ quan khác đã gợi ý rằng mô nội mạc tử cung (NMTC) có thể cũng trải qua những thay đổi này.
 
Phát triển đồng hồ epigenetic ở NMTC
Dựa trên những thay đổi mức độ methyl hóa DNA (DNAm) liên quan đến tuổi, một loạt các bộ ước lượng tuổi, được gọi là "đồng hồ epigenetic" (epigenetic clocks – EC), đã được phát triển trong thập kỷ qua. Một số EC có thể dự đoán tuổi ở nhiều mô, những EC khác lại được phát triển đặc biệt cho máu hoặc da. Tuổi được đo bởi EC được gọi là tuổi DNAm hoặc tuổi epigenetic (epigenetic age - EA). Sự khác biệt giữa EA và tuổi thật được gọi là gia tốc lão hóa (age acceleration - AA). AA đo lường sự suy giảm chức năng của mô và cơ thể, cũng như nguy cơ mắc các bệnh liên quan đến tuổi và tử vong một cách chính xác hơn tuổi thật. Ngược lại, khi AA ước tính thấp hơn tuổi thật, tình trạng này được gọi là giảm tốc lão hóa.
Các EC được áp dụng để dự đoán tuổi ở nhiều mô là đồng hồ Horvath (năm 2013) và DNAm PhenoAge (năm 2018). Các EC này thực hiện rất chính xác ở hầu hết các mô nhưng dự đoán khá kém đối với NMTC. Tác giả giả thuyết rằng sự tiến triển qua các giai đoạn trong chu kỳ kinh nguyệt và sự gia tăng đồng thời của sự phân chia tế bào có thể là lý do cho sai sót liên quan đến NMTC. Một nghiên cứu năm 2018 đã sử dụng đồng hồ Horvath với mẫu được lấy vào giữa giai đoạn tiết (7 ngày sau đỉnh LH) đã cải thiện đáng kể độ chính xác của EC này. Đồng hồ Zang (năm 2019) được xem là công cụ dự đoán tuổi gần như "hoàn hảo", cải thiện đáng kể độ chính xác cũng như hiệu suất tốt hơn cho mẫu NMTC so với đồng hồ Horvath. Gần đây là đồng hồ AltumAge (năm 2022) sử dụng công cụ deep learning giúp cải thiện hiệu suất của EC với độ chính xác cao. Vì vậy, việc thống nhất thời điểm lấy mẫu cùng với việc sử dụng đồng hồ AltumAge hoặc Zang có thể dự đoán EA của NMTC với độ chính xác cao hơn. Các phương pháp bổ sung để nâng cao hệ số tương quan giữa tuổi thật và EA của NMTC có thể bao gồm việc thu thập mẫu từ toàn bộ chu kỳ kinh nguyệt và tăng số lượng mẫu ở mỗi mốc thời gian.
 
Triển vọng tương lai: EC có thể được áp dụng để dự đoán sự tiến triển của các bệnh lý NMTC
Một số bệnh lý liên quan đến NMTC đã được chứng minh có liên quan đến sự thay đổi bất thường trong hồ sơ DNAm. Ví dụ: mẫu sinh thiết NMTC giữa pha tiết từ bệnh nhân thất bại làm tổ tiếp diễn (recurrent implantation failure - RIF) đặc trưng bởi sự thay đổi methyl hóa ở vị trí CpG 448 so với mẫu đối chứng. Sự suy giảm khả năng tiếp nhận của NMTC được xem là một trong những nguyên nhân cơ bản gây thất bại làm tổ. Ngoài ra, có nghiên cứu cho rằng phân tích DNAm có thể được sử dụng để dự đoán nguy cơ ung thư NMTC. Trong nghiên cứu này, các gen bị methyl hóa trong ung thư NMTC có thể được xác định sớm trong mẫu sinh thiết NMTC lành tính khoảng 9,2 năm. Một bệnh lý NMTC khác có liên quan đến sự thay đổi DNAm là bệnh lạc NMTC. Phân tích DNAm khác nhau giữa NMTC và mô lạc NMTC đã xác định một bộ gen methyl hóa khác biệt, có sự đa dạng trong bảy con đường, bao gồm con đường tín hiệu WNT (con đường liên quan đến sự cân bằng hormone giới tính và phát triển cơ quan sinh sản), sinh mạch máu, tín hiệu cadherin và con đường thụ thể giải phóng hormone gonadotropin. Mặc dù những phát hiện này cần được kiểm chứng trong các nghiên cứu lớn hơn, nhưng việc áp dụng EC có thể là một công cụ hứa hẹn để dự đoán và tìm hiểu về nguồn gốc của các bệnh lý NMTC khác nhau.
 
Các khả năng đảo ngược hoặc làm chậm EC
Các phương pháp khác nhau nhắm vào những thay đổi di truyền hiện đang được thử nghiệm với mục tiêu cải thiện sức khỏe và kéo dài tuổi thọ. Nhìn chung, các phương pháp hiện có được chia thành ba nhóm: thay đổi môi trường và chế độ ăn uống, sử dụng thuốc và can thiệp di truyền.
Trong thay đổi môi trường và chế độ ăn uống, việc hạn chế calo, nhịn ăn gián đoạn và thay đổi chế độ ăn uống có vẻ là phương pháp hứa hẹn, vì đã có nghiên cứu chứng minh rằng phương pháp này làm giảm tuổi di truyền ở nhiều loài sinh vật khác nhau, bao gồm chuột và khỉ Rhesus. Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên về hiệu quả của các can thiệp này làm chậm quá trình lão hóa ở người đã chỉ ra rằng một chương trình điều trị đặc biệt kéo dài tám tuần, bao gồm chế độ ăn uống tối ưu, giấc ngủ đủ và tập thể dục đều đặn, đã giảm EA trung bình 3,23 năm dựa trên đồng hồ Horvath.
Nhiều loại thuốc nhắm trực tiếp vào các con đường di truyền được phát hiện có khả năng kéo dài tuổi thọ của các sinh vật mô hình ở liều lượng và thời gian sử dụng thích hợp. Chúng bao gồm các chất ức chế histone và lysine deacetylase (trichostatin A, axit valproic, D-beta-hydroxybutyrate, sodium butyrate) và chất ức chế histone acetyltransferase (epigallocatechin gallate, anacardic acid, garcinol và curcumin, NDGA). Đặc biệt, chất ức chế histone deacetylase (HDAC) và histone acetyltransferase (HAT) có chức năng trái ngược nhau (thúc đẩy quá trình acetyl hóa histone quá mức hoặc giảm acetyl hóa histone) nhưng cả hai đều dẫn đến kéo dài tuổi thọ. Một hợp chất khác, rapamycin, một chất ức chế nổi bật của mTOR, đã được chứng minh là tác động lên nhiều dấu hiệu histone và làm giảm EA. Nhiều chất kích hoạt NAD-dependent deacetylase SIRT1 đã giảm acetyl hóa histone, cải thiện sức khỏe và kéo dài tuổi thọ của chuột. Điều tương tự cũng xảy ra với nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+), một coenzyme cần thiết cho hoạt động của SIRTs, cũng làm tăng tuổi thọ ở chuột. Một nghiên cứu khác đã chỉ ra rằng việc điều trị bằng precursor NAD+ nicotinamide mononucleotide (NMN) hoặc việc tăng cường biểu hiện của deacylase SIRT2 phụ thuộc vào NAD+ đã làm trẻ hóa chất lượng noãn ở các động vật cao tuổi và phục hồi khả năng sinh sản. Những dữ liệu này cung cấp bằng chứng cho các can thiệp dược lý nhắm vào các cơ chế di truyền có thể đảo ngược những tác động bất lợi của tuổi người phụ nữ.
Một phương pháp can thiệp di truyền để đảo ngược sự lão hóa dựa trên việc tái lập trình một phần. Tái lập trình tế bào có thể được thực hiện bằng cách kích hoạt ngắn hạn một bộ gen cụ thể: OCT4, SOX2, MYC và KLF4 (yếu tố OSKM) làm trẻ hóa tế bào và giảm EA trước khi mất đi đặc điểm soma, giảm thiểu nguy cơ ung thư.
Trước những khám phá này, việc làm chậm hoặc đảo ngược EC có thể có tiềm năng lớn trong việc giảm thiểu các khiếm khuyết liên quan đến tuổi tác và do đó nên được xem xét trong bối cảnh lão hóa tử cung.
 
Kết luận
Bằng chứng hiện tại về sự tương quan giữa EA tử cung và tuổi thực tế cho thấy mô tử cung của phụ nữ 20 tuổi khác biệt so với phụ nữ 30 hoặc 40 tuổi, qua đó nhấn mạnh sự tồn tại của những thay đổi liên quan đến tuổi trong mô tử cung và lão hóa tử cung.
Trong tương lai, chúng ta kỳ vọng phát triển EC đặc hiệu cho mô tử cung, có tính đến tính chất động của mô và được xây dựng trên các mẫu lớn, sử dụng các thuật toán tiên tiến để có thể dự đoán và hiểu sâu hơn về các rối loạn tử cung khác nhau. Hơn nữa, việc áp dụng công nghệ để đảo ngược hoặc làm chậm tuổi sinh học có thể mở ra những khả năng mới giúp trì hoãn lão hóa tử cung.
 
Tài liệu tham khảo: Deryabin PI, Borodkina AV. Epigenetic clocks provide clues to the mystery of uterine ageing. Hum Reprod Update. 2023 May 2;29(3):259-271. doi: 10.1093/humupd/dmac042. PMID: 36515535.
 

Từ khóa: tử cung, nội mạc tử cung, tuổi tác, đồng hồ di truyền biểu sinh, tuổi sinh học, methyl hóa DNA