Trương Quốc Thịnh – IVF Tâm Anh
 
Hội chứng buồng trứng đa nang (Polycystic ovary syndrome - PCOS) là một bệnh lý phổ biến có liên quan đến rối loạn nội tiết và chuyển hóa, ảnh hưởng khoảng 5-10% phụ nữ trong độ tuổi sinh sản. Bệnh nhân PCOS có thể tạo ra noãn giai đoạn Metaphase II có hình thái bình thường, tuy nhiên những thay đổi trong năng lực của noãn có thể là yếu tố góp phần gây vô sinh. Môi trường vi mô cho sự phát triển của noãn bao gồm dịch nang (follicular fluid - FF), tế bào cumulus (cumulus cells - CCs), tế bào hạt (granulosa cells - GCs) và noãn. Trong đó, FF chứa các chất chuyển hóa từ nhiều quá trình trao đổi chất trong quá trình phát triển noãn và nang noãn, giúp hỗ trợ sự tăng trưởng của noãn và nang noãn. Do đó, các sản phẩm chuyển hóa trong dịch nang có tác động trực tiếp đến chất lượng noãn so với các chất trong huyết thanh và nước tiểu. Phân tích những thay đổi chuyển hóa trong FF của bệnh nhân PCOS không chỉ giúp hiểu rõ bệnh lý, mà còn giúp khám phá ảnh hưởng của các chất chuyển hóa đối với năng lực noãn. Rối loạn chuyển hóa glucose, lipid và axit amin có thể đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của PCOS, theo các phân tích chuyển hóa. Một số chất chuyển hóa như trilauric glyceride, decanoylcarnitine, homocysteine và 7β-Hydroxycholesterol đã được nghiên cứu như những dấu ấn sinh học tiềm năng và có thể góp phần làm suy giảm năng lực noãn ở bệnh nhân PCOS. Bên cạnh đó, CCs bao quanh noãn có nguồn gốc từ các GCs chưa biệt hóa. CCs từ bệnh nhân PCOS thể hiện sự biểu hiện gen bất thường, bao gồm rối loạn điều hòa các yếu tố tăng trưởng, yếu tố điều hoà chu kỳ tế bào, chức năng viêm, các con đường chuyển hóa và quá trình phosphoryl oxy hóa. Hơn nữa, sự biểu hiện bất thường của miRNA và lncRNA trong GCs có thể góp phần vào sự phát triển của PCOS. Vì vậy, hướng tiếp cận multi-omics có thể cung cấp một phương pháp với mục tiêu giúp xác định các dấu ấn sinh học tiềm năng và hiểu rõ cơ chế bệnh lý của PCOS.

Kết quả nghiên cứu cho thấy số lượng nang noãn thứ cấp (AFC), hormone kháng ống Muller (AMH), hormone hoàng thể hóa (LH), tỷ lệ LH/FSH và mức triglyceride (TG) cao hơn đáng kể ở bệnh nhân PCOS so với nhóm đối chứng (P < 0,05). Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về số lượng noãn thu được, tỷ lệ thụ tinh 2PN hoặc tỷ lệ phân cắt giữa hai nhóm. Tuy nhiên, tỷ lệ phôi chất lượng cao ở bệnh nhân PCOS thấp hơn đáng kể so với nhóm đối chứng (P < 0,05).

Phân tích chuyển hóa không định hướng của FF đã được thực hiện nhằm cung cấp tổng quan về những thay đổi chuyển hóa ở bệnh nhân PCOS. Mô hình OPLS-DA cho thấy sự khác biệt chuyển hóa đáng kể giữa bệnh nhân PCOS và nhóm đối chứng khỏe mạnh (R²X (cum) = 0,508, Q² (cum) = 0,626. Tổng cộng, 160 chất chuyển hóa khác biệt được xác định giữa bệnh nhân PCOS và nhóm đối chứng, trong đó 112 chất có biểu hiện tăng và 48 chất có biểu hiện giảm trong FF của bệnh nhân PCOS. Phân tích KEGG cho thấy các con đường chuyển hóa chủ yếu tập trung vào quá trình chuyển hóa axit amin và chuyển hóa carbohydrate.

Phân tích biểu hiện gen của các mẫu tế bào CCs tương ứng được thực hiện nhằm xác định các biến đổi thượng nguồn trong chuyển hóa. Trong CCs của bệnh nhân PCOS, tổng cộng 547 gen biểu hiện khác biệt được xác định (|log2FC| > 1, P < 0,05), trong đó 395 gen tăng biểu hiện và 152 gen giảm biểu hiện so với nhóm đối chứng. Phân tích chức năng của các gen được thực hiện bằng cách sử dụng phân tích làm giàu Gene Ontology (GO) và KEGG. Kết qủa cho thấy sự làm giàu đáng kể trong các con đường chuyển hóa lipid, chuyển hóa carbohydrate, chuyển hóa axit amin và các con đường truyền tín hiệu.

Tổng hợp lại, phân tích con đường chuyển hóa và phân tích làm giàu bộ gen cho thấy có 35 con đường thay đổi đáng kể ở cả cấp độ chuyển hóa và biểu hiện mRNA. Các con đường này bao gồm chu trình citrate (chu trình TCA), phosphoryl hóa oxy hóa, con đường tín hiệu cAMP, con đường tín hiệu mTOR (mammalian target of rapamycin), và sinh tổng hợp hormone steroid. Trong số 35 con đường thay đổi, có 10 chất chuyển hóa thể hiện sự khác biệt có ý nghĩa dựa trên dữ liệu phân tích chuyển hóa (P < 0,05). Phân tích đường cong ROC, dựa trên các yếu tố sinh học và thống kê, axit phytic, axit succinic, 2’-deoxyinosine triphosphate và 4-trimethylammoniobutanoic acid trong FF có thể là các dấu ấn sinh học tiềm năng của PCOS. Ngoài ra, để đánh giá tác động của quá trình chuyển hóa lên kết quả chu kỳ điều trị thụ tinh trong ống nghiệm, hệ số tương quan Pearson được tính giữa 10 chất chuyển hóa được chọn trong FF và các thông số năng lực noãn. L-arginine cho thấy mối tương quan ngược với tỷ lệ thụ tinh 2PN và tỷ lệ phôi phân chia trong số các chất chuyển hóa FF được đề xuất (P < 0,05). Estrone sulfate thể hiện mối tương quan âm với tỷ lệ phôi chất lượng cao (P < 0,05).

Chu trình TCA đóng vai trò trung tâm trong chuyển hóa tế bào và điều hòa sinh tổng hợp năng lượng. Sự bất hoạt của chu trình TCA dẫn đến giảm ATP và cAMP nội bào, từ đó ảnh hưởng đến quá trình kích hoạt con đường tín hiệu cAMP được điều hòa bởi Ras1. Các nghiên cứu đã xác định rằng chu trình TCA và chuyển hóa glucose là những con đường chính bị rối loạn trong PCOS, có thể liên quan đến adipokines. Sự suy giảm oxy hóa phosphoryl làm giảm sản xuất ATP, có thể góp phần vào sự rối loạn chuyển hóa và nội tiết tố quan sát thấy trong PCOS. Succinate là một chất trung gian trong chu trình TCA và đóng vai trò quan trọng trong việc sản xuất ATP của ty thể. Trong nghiên cứu này, mức axit succinic giảm đáng kể ở bệnh nhân PCOS có thể góp phần vào sự suy yếu của chu trình TCA và rối loạn con đường tín hiệu cAMP ở bệnh nhân PCOS.
mTOR là một protein kinase serine-threonine nằm ở hạ lưu của con đường tín hiệu phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-Akt. Con đường này điều hòa nhiều quá trình sinh học như tăng trưởng tế bào, tăng sinh, chuyển hóa và tạo mạch máu. Một số nghiên cứu đã đề xuất rằng hệ thống tín hiệu mTOR có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của PCOS, với sự biểu hiện quá mức của con đường mTOR có thể phá vỡ tương tác giữa các CCs, gây ra tình trạng kháng insulin và ảnh hưởng trực tiếp đến sự phát triển của nang noãn.
Arginine đóng vai trò như một chất kích hoạt trực tiếp của mTOR và thúc đẩy sự phát triển của nang noãn bằng cách kích thích sự tăng sinh của GCs. Trong nghiên cứu này, nồng độ arginine trong FF ở phụ nữ mắc PCOS thấp hơn đáng kể so với nhóm đối chứng. Hơn nữa, nồng độ arginine trong FF có tương quan ngược với tỷ lệ thụ tinh 2PN và tỷ lệ phôi phân chia.

Bệnh nhân PCOS thường có mức progesterone thấp. Sự suy giảm progesterone này có thể kích thích quá mức hệ miễn dịch, dẫn đến tăng sản xuất estrogen. Estrone sulfate là tiền chất estrogen chính trong tuần hoàn của cả nam và nữ. Trong nghiên cứu này, nồng độ estrone sulfate tăng cao và progesterone giảm đáng kể trong FF của bệnh nhân PCOS. Nồng độ estrone sulfate trong FF có mối tương quan nghịch với tỷ lệ phôi chất lượng cao. Những khác biệt về nồng độ estrone sulfate và progesterone giữa nhóm PCOS và nhóm đối chứng cũng gợi ý rằng hai hormone này có thể liên quan đến cơ chế bệnh sinh của PCOS và ảnh hưởng đến chất lượng noãn.

Các nghiên cứu trước đây cho thấy phytic acid có đặc tính chống oxy hóa và có thể loại bỏ các gốc tự do, giúp bảo vệ quá trình phát triển nang noãn. 4-trimethylammoniobutanoic acid là tiền chất của L-carnitine, một hợp chất đóng vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa axit béo và vận chuyển chúng qua màng ty thể để thực hiện quá trình β-oxy hóa. Một số nghiên cứu báo cáo rằng giảm mức L-carnitine có thể gây ra rối loạn chuyển hóa axit béo ở bệnh nhân PCOS, trong khi bổ sung L-carnitine có thể mang lại lợi ích cho khả năng sinh sản. Những phát hiện này gợi ý rằng phytic acid và các biomarker khác có thể cung cấp thông tin chẩn đoán hữu ích về PCOS.

Tóm lại, nghiên cứu này cho thấy mối liên hệ giữa sự thay đổi trong vi môi trường nang noãn và sự phát triển của noãn với các chất chuyển hóa trong FF và sự phiên mã của các gen chức năng CCs. Thông qua phân tích toàn diện, nghiên cứu đã xác định được một số chất chuyển hóa có sự thay đổi đáng kể trong FF của phụ nữ PCOS. Những chất chuyển hóa này có thể trở thành dấu ấn sinh học tiềm năng giúp phân biệt giữa bệnh nhân PCOS và nhóm đối chứng. Và những phát hiện này củng cố giá trị của cách tiếp cận multi-omics tích hợp, giúp hiểu rõ hơn về cơ chế bệnh sinh của PCOS và cải thiện phương pháp chẩn đoán cũng như quản lý bệnh.
 
Nguồn: Chen Y, Xie M, Wu S, Deng Z, Tang Y, Guan Y, Ye Y, He Q, Li L. Multi-omics approach to reveal follicular metabolic changes and their effects on oocyte competence in PCOS patients. Front Endocrinol (Lausanne). 2024 Oct 11;15:1426517. doi: 10.3389/fendo.2024.1426517. PMID: 39464191; PMCID: PMC11502346.

Từ khóa: Hội chứng buồng trứng đa nang, dịch nang, tế bào cumulus, năng lực noãn, chuyển hoá transcriptomics, metabolomics