CN. Trần Thị Hoa Phượng – IVF Tâm Anh
 
GIỚI THIỆU
Hội chứng nang trống (Empty Follicle Syndrome - EFS) là một tình trạng hiếm gặp đặc trưng bởi việc không thu được noãn sau khi kích thích buồng trứng và chọc hút trong các chu kỳ IVF/ICSI, mặc dù không phát hiện bất thường trong các xét nghiệm cận lâm sàng trước đó, các hình ảnh siêu âm đều cho thấy có sự hiện diện của nang noãn và nồng độ estradiol phù hợp. Tỷ lệ các ca thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) mắc hội chứng EFS rơi vào khoảng 0,6-7,0%. Cơ chế gây ra hội chứng này vẫn chưa được biết rõ. Tuy nhiên, các yếu tố như suy buồng trứng sớm do sự phát triển nang noãn kém hiệu quả, sự lão hóa buồng trứng ở phụ nữ lớn tuổi và tác động của một số chất kích thích rụng trứng được coi là những yếu tố liên quan đến EFS.
Trong những năm gần đây, chất chủ vận hormone giải phóng gonadotropin (GnRH – a) đã trở thành một lựa chọn thay thế cho hCG trong việc ngăn ngừa hội chứng quá kích buồng trứng (Ovarian Hyperstimulation Syndrome - OHSS) ở bệnh nhân bị hội chứng buồng trứng đa nang (Polycystic Ovary Syndrome - PCOS) do việc ứng dụng rộng rãi hơn các phác đồ đối kháng GnRH. Tuy nhiên, sự phát triển của EFS ở bệnh nhân PCOS sau khi sử dụng GnRH - a vẫn có thể xảy ra, và trong các trường hợp đó, việc bổ sung hCG là hoàn toàn cần thiết.
Sự hình thành hợp tử 3PN (tripronuclear) là một trong những bất thường nhiễm sắc thể phổ biến nhất. Ở cấp độ tế bào, triploidy được đặc trưng bởi sự hiện diện của ba (3n) thay vì hai (2n) bộ nhiễm sắc thể đơn bội. Dữ liệu hiện tại cho thấy rằng sự hình thành 3PN trong ICSI xảy ra do thiếu/lỗi việc đẩy thể cực thứ hai. Một số nghiên cứu cho thấy rằng các bất thường nghiêm trọng về đặc điểm tinh trùng, sự lão hoá của noãn ở phụ nữ lớn tuổi và đáp ứng cao với gonadotropin có thể góp phần hình thành quá trình này.
Vì vậy Saharkhiz và cộng sự (2024) đã tiến hành nghiên cứu mô tả một trường hợp hội chứng EFS. Trong trường hợp này, mặc dù phác đồ hỗ trợ bằng hCG đã được sử dụng để kích thích noãn trưởng thành sau khi bệnh nhân không thu được noãn trong lần chọc hút trứng đầu tiên, nhưng tất cả các noãn thu được sau đó đều phát triển thành hợp tử 3PN (tam bội).
 
 
VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP
Nghiên cứu là báo cáo ca bệnh về một bệnh nhân 22 tuổi, khỏe mạnh, chưa mang thai lần nào. Họ đã kết hôn được 5 năm và được chuẩn đoán hiếm muộn nguyên phát 3 năm.
Người vợ được chẩn đoán mắc PCOS dựa trên các biểu hiện thiểu kinh, cường androgen (mụn trứng cá và rậm lông nhẹ) và hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm (polycystic ovary – PCO). BMI của người vợ là 26,7kg/  và nồng độ hormone anti-Müllerian (AMH) là 9,6 ng/mL.
Người chồng đã phẫu thuật giãn tĩnh mạch thừng tinh hai bên sáu năm trước, với lối sống thỉnh thoảng hút thuốc. Thể tích, mật độ và khả năng di động của tinh trùng ở trong giới hạn bình thường, nhưng hình dạng thấp hơn ngưỡng bình thường theo tiêu chuẩn mẫu tinh trùng sử dụng trong ICSI, cùng với chỉ số phân mảnh DNA tinh trùng là 14%. Đồng thời, cặp vợ chồng có tiền sử sáu chu kỳ IUI thất bại.
 
Sau khi kích thích buồng trứng có kiểm soát (Controlled Ovarian Stimulation – COS), dựa trên đánh giá hình ảnh PCO ở vợ và tình trạng số lượng lớn tinh trùng có hình dạng bất thường (Teratospermia) ở chồng trước đó, bệnh nhân tiến hành tiêm 150 IU rFSH (recombinant FSH) vào ngày thứ 2 của chu kỳ kinh nguyệt (CD2). Tại thời điểm này, bệnh nhân có một nang 13 mm và nhiều nang khác có kích thước dưới 10 mm ở buồng trứng bên trái, liều rFSH được giảm xuống còn 75 IU và được bổ sung thêm 75 IU uHMG (Human Menopausal Gonadotropin có trong nước tiểu). Tiếp đó, bệnh nhân đã được bắt đầu sử dụng GnRH vào CD6. Vào CD8, do có nhiều nang trội có kích thước 16-18mm ở cả hai buồng trứng, bệnh nhân đã được tiêm Gnanis (Variopeptyl 0,3mg). Gnanis (Variopeptyl 0,3mg) được sử dụng như một chất kích thích (trigger) để bảo vệ bệnh nhân khỏi hội chứng quá kích buồng trứng (OHSS). Mười hai giờ sau khi tiêm GnRH, LH huyết thanh đạt ngưỡng là 35IU/l và bệnh nhân được tiến hành chọc hút vào CD10. Buồng trứng phải không có noãn, dù có nhiều nang trội được phát hiện thông qua siêu âm qua ngã âm đạo và xét nghiệm dịch túi cùng Douglas trước đó. Tuy đã dùng đúng cách và đúng liều lượng thuốc, bệnh nhân vẫn bị Hội chứng nang trống (EFS) và buộc phải dừng huỷ chọc hút buồng trứng phải.
 
Cùng ngày, bệnh nhân được bổ sung liều hỗ trợ HCG (10.000 IU/l) rồi tiến hành OPU đã được thực hiện ở buồng trứng trái hai mươi bốn giờ sau đó và thu nhận được ba noãn MII. Sau khi ICSI với phần lớn tinh trùng bất thường, ba hợp tử 3PN đã được hình thành.
Sau sáu tháng, một chu kỳ COS thứ hai đã được thực hiện. Vào CD2, bệnh nhân được bổ sung rHMG (Pergoveris®, kết hợp 150 IU FSH và 75 IU LH) và có được hai nang có kích thước 12 và 14mm ở buồng trứng trái tại CD5. Ở thời điểm này, buồng trứng phải có nhiều nang, trong đó nang lớn nhất có kích thước 12mm. Chất chủ vận GnRH (Cetrotide) đã được bắt đầu sử dụng vào CD6 và CD7. Mười hai giờ sau khi tiêm GnRH, LH huyết thanh đạt mức 143IU/l, vì vậy bệnh nhân đã được lên lịch chọc hút vào CD10, thu nhận được 8 noãn từ buồng trứng trái và 7 noãn từ buồng trứng phải, trong đó có một noãn bị thoái hóa và 14 noãn là MII. Tất cả đều có tế bào chất rộng và hạt bao quanh, ba noãn có màng zona pellucida mỏng. ICSI đã được thực hiện với tinh trùng bình thường. Cuối cùng, sau khi nuôi cấy 9 phôi ngày 3 điểm từ trung bình đến thấp (26B, 18D, 16C, 28B, 15C, 28C) đã được đông lạnh và bệnh nhân được lựa chọn thực hiện chuyển phôi trữ.
 
KẾT QUẢ
Trong chu kỳ kích thích đầu tiên, bệnh nhân đã xuất hiện Hội chứng nang trống (EFS) sau khi kích thích bằng chất chủ vận GnRH. Kết quả, mặc dù đã sử dụng phác đồ hỗ trợ bằng việc bổ sung hCG, nhưng chỉ có ba noãn MII được thu thận. Sau khi ICSI với tinh trùng bất thường về hình thái, tất cả ba noãn đều phát triển thành hợp tử 3PN, không thích hợp để chuyển phôi.
Trong chu kỳ kích thích thứ hai, với một phác đồ khác kết hợp rHMG, bệnh nhân đã đáp ứng tốt hơn, thu được tổng cộng 15 noãn. Sau ICSI với tinh trùng bình thường, 9 phôi ngày 3 điểm từ trung bình đến thấp đã được trữ lạnh.
 
BÀN LUẬN
Thành công của việc thu thận noãn bị ảnh hưởng bởi một số yếu tố quan trọng như: loại chất kích thích, liều lượng của chất kích thích và khoảng thời gian từ khi tiêm chất kích thích đến khi thu thận noãn.
GnRH - a được biết đến như là chất kích thích buồng trứng phù hợp ở những trường hợp bệnh nhân mắc PCOS, OHSS vì nó làm giảm đáng kể nguy cơ OHSS do thời gian bán hủy ngắn (60–120 phút). GnRH agonist tác động lên tuyến yên từ đó giải phóng LH và FSH. Do đó, việc tuyến yên không thể giải phóng gonadotropin hoặc sự thiếu hụt một trong các chất trung gian/thụ thể trên buồng trứng có thể ảnh hưởng sự trưởng thành của noãn, dẫn đến EFS.
EFS được chia thành hai dạng: EFS thực sự (Genuine EFS – GEFS) và EFS giả (False EFS – FEFS) dựa vào nguyên lý bệnh sinh. Nếu GEFS liên quan đến rối loạn chức năng buồng trứng vốn có thì FEFS lại liên quan đến các sai sót liên quan đến việc sử dụng thuốc trong quá trình kích thích buồng trứng. GEFS có liên quan đến các tình trạng như sự phát triển nang noãn không hiệu quả (đặc biệt ở bệnh nhân PCOS), rối loạn chức năng của tế bào hạt, rối loạn di truyền về sự tăng trưởng và trưởng thành của noãn, sự lão hóa buồng trứng. Bệnh nhân mắc GEFS khó có khả năng đáp ứng với phác đồ hỗ trợ có bổ sung hCG. FEFS đã được báo cáo xuất hiện sau khi kích thích GnRH - a ở bệnh nhân PCOS khi không thể tạo ra đỉnh LH nội sinh và/hoặc đỉnh progesterone tối ưu. Các nguyên nhân có thể do rối loạn trục hạ đồi-tuyến yên-buồng trứng (HPO), sai thời điểm bổ sung chất hỗ trợ và hoạt tính bất thường của một số loại GnRH - a có trên thị trường. Ở trường hợp bệnh nhân mắc FEFS trong nghiên cứu, kích thích cứu hộ bằng 10.000 đơn vị HCG đã dẫn đến việc thu được ba noãn, nhưng vấn đề là tất cả các noãn đều là 3PN sau khi ICSI. Trước đây, Macas và cộng sự (2001) đã đánh giá sự hình thành hợp tử 3PN trong các trường hợp ICSI từ tinh trùng bất thường, họ phát hiện ra rằng 33% triploid là do tinh trùng lưỡng bội (diploid sperm). Chồng của bệnh nhân này bị teratozoospermia, nhưng vì bệnh nhân không có hợp tử 3PN trong chu kỳ tiếp theo, nên có thể cho rằng sự hình thành hợp tử 3PN có lẽ chỉ ra rối loạn chức năng của noãn và tế bào chất.
Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng cơ chế hình thành hợp tử 3PN sau ICSI chủ yếu xảy ra do sự đẩy không thành công của thể cực thứ hai trong giảm phân II. Tình trạng này có thể xảy ra do đĩa giữa hoặc khung xương noãn bị tổn thương sau khi hình thành thoi bất thường. Các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng các thông số kích thích cụ thể như tổng liều gonadotropin, nồng độ E2, số ngày kích thích, ngày kích thích và sự lão hóa noãn in vitro trong phác đồ hỗ trợ hCG cho ICSI có thể gây ra hợp tử triploid.
Vẫn còn tranh cãi về trường hợp nào có thể dự đoán chắc chắn sự phát triển của hợp tử 3PN. Tuy nhiên, trong trường hợp này, sự thay đổi trong ngày kích thích và sự gia tăng số ngày kích thích là những nguyên nhân tiềm ẩn cho sự phát triển của hợp tử 3PN.
 
KẾT LUẬN
Nghiên cứu của Saharkhiz và cộng sự (2024) đã mô tả trường hợp bệnh nhân vô sinh mắc hội chứng buồng trứng đa nang, đã trải qua ART với kích thích buồng trứng và phát triển hội chứng nang trứng trống. Với phác đồ hỗ trợ bổ sung hCG, nhóm nghiên cứu đã có thể thu nhận noãn, nhưng thật không may, tất cả đều phát triển thành hợp tử 3PN sau ICSI. Phác đồ bổ sung hCG không phải lúc nào cũng hiệu quả và noãn có thể phát triển thành hợp tử 3PN do những thay đổi trong ngày kích thích. Do đó, để tránh các trường hợp bệnh nhân phát triển hợp tử 3PN sau ICSI, cần xem xét kĩ lưỡng phác đồ kích thích buồng trứng được sử dụng với liều và thời điểm hợp lý.
 
Saharkhiz, N., Hajizade, N., Kazemi, M., Esmaeili, S., & Karimi, B. (2024). Empty follicle syndrome following GnRH agonist stimulation, in a patient with PCOS treated with hCG rescue protocol, resulting in 3PN zygote formation: a case report. JBRA Assisted Reproduction, 28(2), 365.

Từ khóa: hội chứng nang trứng trống, 3PN, phác đồ hỗ trợ hCG, PCOS