CNSH. Nguyễn Thị Trang, CNSH. Nguyễn Thị Cẩm Nhung - IVFMD Tân Bình - Bệnh viện Mỹ Đức
 
Tổng quan
Các bé trai trong độ tuổi tiền dậy thì mắc ung thư hoặc rối loạn huyết học nghiêm trọng phải đối mặt với nguy cơ suy giảm tế bào mầm và vô sinh do tác động của các phương pháp điều trị như cấy ghép tế bào gốc tạo máu, xạ trị vùng bụng hoặc chậu, và hóa trị bằng tác nhân alkyl hóa liều cao. Nguy cơ này vẫn tồn tại ngay cả khi có hoặc không sử dụng hydroxyurea (HU). Điều này ảnh hưởng lâu dài đến khả năng sinh sản, do đó việc áp dụng các biện pháp bảo tồn khả năng sinh sản ở nhóm bệnh nhân này là vô cùng cần thiết.
Mặc dù gonadotoxicity đã được nghiên cứu rộng rãi, nhưng dữ liệu về tác động của bệnh đối với tuyến sinh dục nam trước tuổi dậy thì vẫn còn hạn chế. Một số nghiên cứu gần đây cho thấy suy giảm tế bào mầm có thể xảy ra ngay cả trước khi bắt đầu điều trị. Do đó, việc hiểu rõ bệnh lý và độ tuổi ảnh hưởng đến nhóm tế bào mầm ở bệnh nhi trước khi điều trị là rất quan trọng nhằm tối ưu hóa các chiến lược và tư vấn bảo tồn khả năng sinh sản.
Trong nghiên cứu này, nhóm tác giả xác định tác động của bệnh lên số lượng, sự phân bố và sự biệt hóa của tinh nguyên bào ở những bé trai được chẩn đoán mắc ung thư hoặc rối loạn huyết học nghiêm trọng trước khi bắt đầu trị bệnh.

Phương pháp
Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu đa trung tâm này bao gồm 101 bé trai dưới 14 tuổi mắc bệnh ung thư ngoài não (extra-cerebral cancer- u rắn), u hệ thần kinh trung ương (CNS), bệnh bạch cầu/u lympho (ung thư máu) hoặc các rối loạn huyết học lành tính, được đưa vào chương trình bảo tồn khả năng sinh sản từ năm 2002 đến năm 2018.
Ngoài dữ liệu lâm sàng, thể tích tinh hoàn và nhuộm mô học trên các mẫu sinh thiết tinh hoàn cũng được thực hiện trước khi hóa trị/xạ trị để đánh giá số lượng tinh nguyên bào trên mỗi mặt cắt ngang ống (S/T), chỉ số sinh sản của ống (TFI) và khả năng biệt hóa của tinh nguyên bào (loại tế bào có giai đoạn biệt hóa cao nhất). Nhóm đối chứng được hình thành bằng cách mô phỏng dữ liệu với số liệu thống kê tóm tắt từ các nghiên cứu trước đây về đặc điểm tinh hoàn của bé trai khỏe mạnh trước tuổi dậy thì.

Kết quả
Nhìn chung, những người mắc bệnh có tỷ lệ giảm lượng S/T cao hơn so với nhóm đối chứng (48,5% so với 31,0%). Nếu không xét đến bệnh nhân được điều trị trước bằng HU thì tỷ lệ này vẫn cao hơn (47,2% so với 31,0%). Một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân (2,0%, hoặc 1,1% khi loại trừ những ca được điều trị trước bằng HU) hoàn toàn không có tinh nguyên bào, cao hơn nhóm đối chứng (0,6–1,0%). Bệnh nhân u CNS và rối loạn huyết học có nguy cơ giảm S/T cao hơn, đặc biệt ở bệnh nhân SCD (hồng cầu lưỡi liềm) được điều trị bằng HU (58,3%).
Kết quả nghiên cứu cho thấy ở bệnh nhân từ 0-7 tuổi có S/T thấp hơn đáng kể so với nhóm đối chứng, ngoài ra giá trị TFI ở cũng giảm ở bệnh nhân đến 11 tuổi. Kết quả không thay đổi khi loại trừ bệnh nhân được điều trị bằng HU trước đó. Thể tích tinh hoàn, S/T, TFI và loại tế bào mầm ở giai đoạn biệt hóa cao nhất cũng được so sánh theo nhóm tuổi trong từng nhóm bệnh. Theo đó, kết quả chỉ ra rằng không có sự khác biệt đáng kể về thể tích tinh hoàn ở bất kỳ nhóm tuổi nào so với nhóm chứng. Nhóm bệnh nhân có khối u rắn là nhóm ít bị ảnh hưởng nhất về S/T, TFI hoặc sự phát triển của tế bào mầm. Bệnh nhân khối u CNS có S/T và TFI giảm đáng kể so với nhóm chứng trong độ tuổi từ 0 đến 7. Bệnh nhân ung thư máu chủ yếu bị ảnh hưởng ở S/T và TFI so với nhóm chứng ở độ tuổi từ 4 đến 7 tuổi. Bệnh nhân rối loạn huyết học có S/T và TFI giảm nghiêm trọng so với nhóm chứng ở độ tuổi 0–4 tuổi. Khi nhóm này được chia thành nhóm được điều trị và không điều trị bằng HU, dù số lượng mẫu ít để thực hiện các tính toán thống kê, nhưng vẫn cho kết quả tương tự. Khi so sánh sự phát triển tế bào mầm, kết quả cho thấy sự biệt hóa của tinh nguyên bào thành tinh bào và tinh tử không được quan sát thấy ngay cả ở độ tuổi 11–14 trong nhóm rối loạn huyết học, trái ngược với nhóm chứng khỏe mạnh (tinh bào được nhìn thấy từ nhóm tuổi 7–11 trở đi).

Thảo luận:
Số lượng tinh nguyên bào giảm đáng kể ở các bé trai tiền dậy thì mắc ung thư hoặc rối loạn huyết học nghiêm trọng, đặc biệt là bệnh nhân CNS (56,7%), rối loạn huyết học (55,6%), và SCD điều trị bằng HU (58,3%). Điều này cung cấp bằng chứng cho thấy chức năng tinh hoàn ở bệnh nhân ung thư đã bị thay đổi trước khi điều trị. Ngoài ra, số lượng tinh nguyên bào giảm nhiều nhất ở các nhóm bệnh nhi nhỏ tuổi (0–4 và 4–7 tuổi). Bệnh lý ảnh hưởng xấu đến số lượng, sự phân bố cũng như sự biệt hóa của tinh nguyên bào; và mức độ ảnh hưởng là khác nhau giữa các nhóm bệnh và giữa nhóm tuổi.
Ở bệnh nhân u rắn, khối u nằm ngoài hệ thần kinh trung ương và không gần tuyến yên hoặc tuyến sinh dục thường ít gây hại cho tinh hoàn. Trong khi đó, bệnh nhân có khối u hệ thần kinh trung ương, có thể bị rối loạn điều hòa nội tiết, dẫn đến ảnh hưởng đến chức năng tinh hoàn và tế bào mầm. Sự tăng áp lực nội sọ do não úng thủy có thể là nguyên nhân gây ra rối loạn chức năng vùng hạ đồi-tuyến yên. Đối với ung thư máu, số lượng tinh nguyên bào giảm có thể do tác động toàn thân như sản xuất quá nhiều cytokine tiền viêm hoặc giảm vận chuyển oxy và dinh dưỡng. Sốt trong bệnh Hodgkin và nhiệt độ tinh hoàn tăng ở bệnh nhân tinh hoàn ẩn có thể làm tổn hại tế bào, cấu trúc mô và nội tiết tố ở tinh hoàn, gây giảm sinh tinh và khả năng sinh sản. Tình trạng này có thể liên quan đến sự phát triển của môi trường tinh hoàn không tối ưu, dẫn đến rối loạn nhóm tế bào mầm và các tổn thương cấu trúc như hyalin hóa ống hoặc thoái hóa tế bào Sertoli và Leydig. Ngoài ra, đột biến dòng mầm là một yếu tố góp phần gây mất tế bào mầm.
Bệnh nhân SCD có số lượng tinh nguyên bào giảm trầm trọng và phân bố không đồng đều thường có tiên lượng kém về khả năng phục hồi sinh tinh. Rối loạn huyết học cũng gây chậm trưởng thành biểu mô sinh tinh (không có tinh bào và tinh tử) đến 14 tuổi. Những tác động này có thể do rối loạn chức năng trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến sinh dục, dẫn đến thay đổi các yếu tố tăng trưởng liên quan đến sự sinh tinh, đột biến dòng mầm, hoặc tắc mạch (ở bệnh nhân SCD). Bệnh nhân SCD điều trị bằng HU có tỷ lệ giảm tinh nguyên bào cao nhất (58,3%) so với bệnh huyết học không điều trị bằng HU (50,0%), có thể do cơ chế ức chế tổng hợp DNA và gây ngừng chu kỳ tế bào hoặc apoptosis ở pha S của HU. Mặc dù không rõ liệu SCD hay phương pháp điều trị gây ra tác động này, giả thuyết được đưa ra là sự kết hợp của cả hai yếu tố, nhưng ảnh hưởng của HU không mạnh hơn nhiều so với tác động của chính căn bệnh này. Do đó, cần có nhiều nghiên cứu hơn trên cỡ mẫu lớn hơn để đưa ra kết luận chắc chắn về tác động của HU đối với số lượng tinh nguyên bào trong giai đoạn tiền dậy thì.
Những bệnh nhân trong độ tuổi từ 0-7 dễ bị giảm số lượng tinh nguyên bào nhất. Giai đoạn đầu này rất quan trọng trong quá trình phát triển tinh hoàn, xảy ra quá trình tăng sinh của tế bào Sertoli, sự di cư của tế bào mầm sinh dục và biệt hóa thành tinh nguyên bào.... Tuy nhiên, những quá trình này bị ảnh hưởng bởi đột biến dòng mầm hay do tình trạng sinh lý của bệnh vẫn cần nghiên cứu thêm.

Kết luận:
Ung thư và rối loạn huyết học có thể ảnh hưởng đến số lượng và sự phân bố của tinh nguyên bào thậm chí trước khi được điều trị bằng gonadotoxity, đặc biệt ở bệnh nhân CNS, rối loạn huyết học (bao gồm SCD đã được điều trị HU). Đặc biệt, các bé trai dưới 7 tuổi dễ bị mất tế bào mầm nhất. Những nhóm này có thể có nguy cơ cao bị suy giảm tinh nguyên bào và nguy cơ vô sinh vĩnh viễn sau điều trị. Do đó, việc tư vấn và thời điểm sinh thiết tinh hoàn để bảo tồn khả năng sinh sản nên được cá nhân hóa dựa trên chẩn đoán, độ tuổi và phác đồ điều trị. Đối với các bé trai bị SCD cần điều trị HU, cần nghiên cứu thêm về thời điểm thích hợp để bảo tồn khả năng sinh sản.

Tài liệu tham khảo: Ieva Masliukaite, Elissavet Ntemou, Elizabeth A M Feijen và cs. Childhood cancer and hematological disorders negatively affect spermatogonial quantity at diagnosis: a retrospective study of a male fertility preservation cohort. Human reproduction. 2023; 38(3), 359–370.

Từ khóa: vô sinh nam, bảo tồn khả năng sinh sản nam giới, ung thư, rối loạn huyết học