CNSH. Nguyễn Trần Phương Duyên – IVFMD Tân Bình

Giới thiệu
Rescue IVM là quá trình thu nhận noãn chưa trưởng thành từ các chu kỳ IVF/ICSI thông thường và nuôi cấy chúng đến giai đoạn trưởng thành (noãn MII). Rescue IVM có thể giúp bệnh nhân tận dụng tối đa các noãn non thường bị loại bỏ trong các chu kỳ IVF/ICSI thông thường, để tăng cơ hội có thêm phôi chuyển và tăng tỷ lệ trẻ sinh sống. Đặc biệt đối với những bệnh nhân có dự trữ buồng trứng thấp, thì việc có thêm noãn hoặc phôi là có ý nghĩa lâm sàng đáng kể.
Lợi ích rõ ràng nhất của Rescue IVM là làm tăng số lượng noãn trưởng thành sẵn có. Tuy nhiên, liệu nhiều noãn hơn thì kết quả sinh sản có tốt hơn hay không vẫn còn đang được tranh luận. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng Rescue IVM có thể cải thiện kết quả lâm sàng ở những bệnh nhân đang trải qua IVF/ICSI, nhưng hiệu quả và chỉ định cho ứng dụng lâm sàng của kỹ thuật này vẫn còn gây tranh cãi. Những kết luận mâu thuẫn này đặt ra một câu hỏi: đối với những bệnh nhân đã có đủ noãn trưởng thành, liệu họ có cần phải thực hiện Rescue IVM để có thêm noãn MII không? Chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu này để tìm hiểu mối liên hệ giữa số lượng noãn MII và CLBR (cumulative live birth rate) ở những bệnh nhân đang trải qua IVF/ICSI thông thường, để tìm điểm cut-off số lượng noãn MII ảnh hưởng đến CLBR và xác định xem Rescue IVM có thể giúp những bệnh nhân "nhiều noãn non" này đạt được kết quả sinh con sống tốt hơn hay không.

Vật liệu và phương pháp
Đối tượng nghiên cứu
Đây là một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu lớn bao gồm tổng cộng 22.135 bệnh nhân nữ đang trải qua chu kỳ điều trị IVF đầu tiên. Tiêu chí loại trừ cho nghiên cứu: (1) bệnh nhân có noãn được hiến tặng hoặc noãn trữ, (2) bệnh nhân thực hiện xét nghiệm di truyền tiền làm tổ (PGT), (3) bệnh nhân còn phôi trữ mà không có con, (4) bệnh nhân có thai tự nhiên, (5) bệnh nhân không có noãn MII.
Đối với những bệnh nhân đang thực hiện ICSI với Rescue IVM, noãn non được thu nhận và tiếp tục nuôi cấy trong môi trường G1-plus (Vitrolife, Thụy Điển) và kiểm tra độ trưởng thành của noãn sau mỗi 6 đến 24 giờ.

IVF/ ICSI và nuôi cấy phôi
Tùy thuộc vào chất lượng tinh trùng, thụ tinh có thể được thực hiện bằng IVF hoặc ICSI. Đối với noãn MII có nguồn gốc từ Rescue IVM, ICSI là phương pháp thụ tinh được ưu tiên. Chu kỳ chuyển phôi tươi, phôi ngày 3 chất lượng tốt được lựa chọn từ 1 đến 2 phôi để chuyển. Chu kỳ chuyển phôi trữ, các phôi ngày 3 hoặc phôi nang chất lượng sẽ được trữ lại để chuyển sau khi niêm mạc tử cung được chuẩn bị sẵn sàng.

Phân tích thống kê
Đầu tiên, phân tích đường cong ROC (receiver operating characteristic curve) trong một quần thể có IVF/ICSI thường quy để xác định điểm cut-off của số lượng MII ảnh hưởng đến CLBR. Thứ hai, bệnh nhân thực hiện ICSI với Rescue IVM được đưa vào phân tích với những bệnh nhân chỉ trải qua ICSI trong cùng thời kỳ, được nhóm theo điểm cut-off số lượng noãn MII. Hồi quy logistic nhị phân đa yếu tố và trọng số xác suất nghịch đảo (inverse probability weighting - IPW) đã được sử dụng để nghiên cứu xem Rescue IVM có ảnh hưởng đến tỷ lệ trẻ sinh sống tích lũy cuối cùng (CLBR) hay không.

Kết quả chính
Kết quả chính là CLBR được định nghĩa là ít nhất một ca sinh sống sau khi chuyển phôi tươi hoặc phôi trữ. Kết quả phụ là tỷ lệ trẻ sinh sống sau chu kỳ chuyển phôi tươi.

Kết quả
Đặc điểm bệnh nhân


Liên quan giữa số lượng noãn MII và LBR/CLBR
fLBR (fresh live birth rate) ban đầu tăng lên khi số lượng noãn MII tăng lên cho đến khi số lượng noãn MII đạt 8, với LBR là 43,7%, sau đó LBR (live birth rate) đạt đến ngưỡng cao nhất (42,6-49,1%) khi số lượng noãn MII là 9–14, tuy nhiên khi vượt qua ngưỡng cao nhất này thì LBR giảm. Trong khi đó, CLBR tăng đều với sự gia tăng của số lượng noãn MII, dù số lượng noãn MII vượt quá 25, tỷ lệ trẻ sinh sống tích lũy vẫn đạt 93,0% và không có ngưỡng cao nhất rõ ràng.
Để kiểm tra mối tương quan giữa số lượng noãn MII và CLBR trong các nhóm tuổi khác nhau, nghiên cứu đã phân nhóm theo độ tuổi (<30, 30–35, >35 tuổi). Kết quả cho thấy mặc dù CLBR tổng thể giảm khi tuổi tăng, nhưng CLBR cho thấy có mối tương quan tích cực với số lượng noãn MII trong các nhóm tuổi khác nhau.
Bệnh nhân được chia thành bốn nhóm theo số lượng noãn MII thu được (nhóm A-D). Nhóm bệnh nhân có nhiều noãn trưởng thành hơn có tuổi trẻ hơn và có CLBR cao hơn. Điều thú vị là tỷ lệ noãn trưởng thành, tỷ lệ thụ tinh và tỷ lệ phôi nang cũng tăng lên với số lượng noãn MII, từ đó có nhiều phôi khả dụng hơn (p < 0,001). Tuy nhiên, không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ phôi phân chia (p = 0,994). Kết quả trên cho thấy những bệnh nhân có số lượng noãn MII cao thì chất lượng noãn cũng tốt hơn. Trong đó, fLBR cao hơn đáng kể ở Nhóm C (9–14) so với ba nhóm A, B, D (p < 0,001).

Điểm cut-off của số noãn trưởng thành liên quan đến CLBR
Nghiên cứu thấy rằng ở cả hai nhóm, CLBR tăng theo số lượng noãn MII (P < 0,001). Phân tích ROC cho thấy điểm cut-off để số lượng noãn MII có tác động đáng kể đến CLBR là 9 và tổng số noãn thu được là 11. Để xác minh xem những bệnh nhân có ít hơn 9 noãn MII có thể làm tăng tỷ lệ trẻ sinh sống tích lũy bằng Rescue IVM hay không, những bệnh nhân được chia theo điểm cut-off thành hai nhóm: noãn MII < 9 và ≥ 9 (trước Rescue IVM). 912 bệnh nhân đã trải qua ICSI với Rescue IVM đã được đưa vào và so sánh với những bệnh nhân chỉ trải qua ICSI trong cùng thời kỳ và thấy rằng Rescue IVM làm tăng đáng kể số lượng noãn MII khả dụng. Đối với những bệnh nhân có số lượng MII < 9, Rescue IVM cải thiện đáng kể tỷ lệ mang thai lâm sàng của họ (55,6% so với 46,7%, P = 0,001) và CLBR (65,4% so với 48,1%, P < 0,001), nhưng không cải thiện đối với những bệnh nhân có số lượng MII ≥ 9.

Thảo luận
Đối với nhóm bệnh nhân có tiền căn noãn non, tổng số noãn thu được khó có thể dự đoán chính xác kết cục lâm sàng của họ. Do đó, so với các nghiên cứu trước đây, nghiên cứu này chú ý nhiều hơn đến tác động của số lượng noãn MII lên kết quả IVF/ICSI, được phản ánh bởi CLBR. Kết quả của nghiên cứu nhìn chung tương tự như xu hướng chung trong các nghiên cứu trước đây về tổng số noãn thu được liên quan đến fLBR hoặc CLBR. Có một số điểm khác biệt trong nghiên cứu này: thứ nhất, khi sử dụng noãn MII làm biến phụ thuộc thay vì tổng số noãn thu được, fLBR đạt mức ổn định sớm hơn (mức ổn định trong các nghiên cứu trước đây chủ yếu là 12–18 noãn). Một kết quả khác trái ngược với 2 nghiên cứu trước đây là khi sử dụng dữ liệu noãn MII làm cơ sở để phân nhóm, nhóm có số lượng noãn trưởng thành cao hơn có tỷ lệ thụ tinh cao hơn đáng kể, thay vì tỷ lệ này giảm khi tổng số lượng noãn thu được tăng lên như 2 nghiên cứu trước. Kết quả của nghiên cứu này đưa ra giả thuyết rằng tiềm năng cho sự khác biệt này là sau khi loại bỏ tác động của noãn chưa trưởng thành, noãn MII thu được từ những bệnh nhân có nhiều noãn MII hơn, thực sự có chất lượng tốt hơn. Kết quả đó cũng giải thích tại sao số lượng noãn trưởng thành sẽ có tác động đáng kể hơn đến CLBR. Một mặt, bệnh nhân có nhiều noãn MII hơn có chất lượng noãn tốt hơn, mặt khác, số lượng noãn MII và phôi nhiều hơn mang lại nhiều cơ hội hơn để lựa chọn phôi tốt để chuyển.

Mặc dù nghiên cứu hồi cứu này có một số hạn chế. Tuy nhiên, kết luận của nghiên cứu này vẫn mang tính hướng dẫn cho ứng dụng lâm sàng cũng như cho các nghiên cứu thử nghiệm tiếp theo: về khía cạnh ứng dụng lâm sàng, số lượng noãn MII rất quan trọng để đạt được CLBR tốt nhất, cho thấy các nghiên cứu nên chú ý nhiều hơn đến việc tăng tỷ lệ trưởng thành của noãn thay vì chỉ đơn giản là tăng số lượng noãn thu được thông qua liều lượng gonadotropin. Ngoài ra, Rescue IVM là phương pháp tiềm năng cho những bệnh nhân có tỷ lệ noãn non cao hơn dự kiến ​​sau chọc hút thường quy. Nghiên cứu này làm rõ hơn nữa các trường hợp nên áp dụng kỹ thuật Rescue IVM: bệnh nhân có noãn MII < 9 trong chu kỳ IVF/ICSI thông thường. Ngược lại, Rescue IVM không cần thiết đối với những bệnh nhân đã có đủ noãn trưởng thành (≥ 9), do đó tránh dùng thuốc quá liều. Tuy nhiên, do những hạn chế của nghiên cứu, các tác giả hy vọng rằng các thử nghiệm có đối chứng ngẫu nhiên hoặc tiến cứu lớn trong tương lai sẽ xác nhận thêm kết luận của nghiên cứu này.

Kết luận
Tóm lại, số lượng noãn trưởng thành là một ảnh hưởng độc lập của CLBR ở những bệnh nhân vô sinh đang trải qua điều trị IVF/ICSI. Sau khi tính đến các chu kỳ phôi trữ, số lượng noãn MII cao hơn có xu hướng dẫn đến kết quả trẻ sinh sống tích lũy tốt hơn và điểm cut-off cho số lượng noãn MII là 9. Đối với những bệnh nhân có ít hơn 9 noãn MII, các noãn trưởng thành sau đó bằng Rescue IVM góp phần vào kết quả lâm sàng tốt hơn, ngược lại, những bệnh nhân có noãn MII ≥ 9 không cần thiết phải thực hiện Rescue IVM.

Tài liệu tham khảo
Wei, J., Luo, Z., Dong, X. et al. Cut-off point of mature oocyte for routine clinical application of rescue IVM: a retrospective cohort study. J Ovarian Res 16, 226 (2023). https://doi.org/10.1186/s13048-023-01294-z

Từ khóa: Rescue IVM, noãn trưởng thành, điểm cut-off, tỷ lệ trẻ sinh sống tích lũy, kết cục IVF/ ICSI, tỷ lệ trẻ sinh sống, các yếu tố dự đoán trong điều trị ART