ThS. Dương Ngô Hoàng Anh - IVFMD Phú Nhuận, Bệnh viện Mỹ Đức Phú Nhuận

Hiện nay, trong thực hành lâm sàng, không có phác đồ liều lượng gonadotropin thống nhất cho kích thích buồng trứng và liều lượng được cá nhân hóa dựa trên đặc điểm của bệnh nhân. Việc lựa chọn phác đồ và liều gonadotropin ban đầu phụ thuộc vào đặc điểm của từng bệnh nhân như tuổi, chỉ số khối cơ thể (BMI), hormone nội tiết, hormone kháng Müllerian (AMH), số lượng nang noãn thứ cấp (AFC) và phản ứng của buồng trứng với các lần kích thích trước đó. Quá trình kích thích buồng trứng được thiết lập và duy trì với liều hằng ngày. Sau đó, tùy vào mức độ đáp ứng mà liều gonadotropin được điều chỉnh tăng/giảm. Mức độ đáp ứng có thể chia thành: tốt, trung bình và kém. Trường hợp buồng trứng đáp ứng kém với kích thích có thể dẫn đến việc hủy chu kỳ điều trị. Tuy nhiên, việc sử dụng liều cao gonadotropin không phải là phương án hiệu quả bởi dễ tăng nguy cơ quá kích buồng trứng (ovarian hyperstimulation syndrome - OHSS). Từ đó, sự không chắc chắn về liều dùng gonadotropin tối ưu để tăng hiệu quả kích thích buồng trứng làm dấy lên mối lo ngại về việc sử dụng quá mức hoặc không mang lại hiệu quả sử dụng thuốc.
 
Mặc dù nhiều nghiên cứu đã chứng minh tác động của liều lượng gonadotropin đối với kết cục điều trị IVF, như tỷ lệ trẻ sinh sống, tỷ lệ thai lâm sàng, tỷ lệ phôi chất lượng tốt hoặc số noãn chọc hút; song liều lượng gonadotropin riêng lẻ trong các nghiên cứu hồi cứu trước đây có thể khiến việc xác định rõ tác động của liều lượng gonadotropin hay các yếu tố khác lên kết quả trở nên khó khăn. Vì vậy, nghiên cứu được thiết kế với mục tiêu phát triển mô hình máy học (machine learning model) nhằm dự đoán số lượng noãn ở những bệnh nhân đang điều trị IVF và đánh giá liệu việc sử dụng gonadotropin liều cao hơn có cải thiệu kết quả kích thích buồng trứng tốt hơn hay không.
 
Đây là nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm trên 9.598 ca kích thích buồng trứng có kiểm soát từ tháng 11 năm 2014 đến tháng 7 năm 2023. Dữ liệu được sử dụng trong nghiên cứu là các chu kỳ kích thích buồng trứng bằng menotropin hoặc follitropin alfa. Tiêu chuẩn loại của nghiên cứu bao gồm các chu kỳ: (1) Được kích thích bằng các loại gonadotropin khác; (2) AMH < 0,01 ng/ml hoặc AMH > 15 ng/ml; (3) Số noãn MII thu nhận > 20 noãn hoặc AFC > 50, và (4) Tỷ lệ MII/AFC thấp (< 20%).
 
Dựa vào liều gonadotropin, các nhóm liều kích thích buồng trứng có kiểm soát gồm 150/150, 150/225, 150/300, 225/150, 225/225, 225/300, 300/150, 300/225 và 300/300 IU/ngày (tương đương liều gonadotropin được dùng vào ngày 1–3 và ngày 4–7). Để đánh giá tác động của liều gonadotropin đối với kết quả kích thích buồng trứng, nhóm nghiên cứu đã so sánh số lượng noãn MII dự đoán (bằng mô hình máy học) với số lượng noãn MII thực tế thu nhận được.
 
Kết quả nghiên cứu cho thấy liều gonadotropin 150/150 IU/ngày có số lượng noãn MII thu được thấp hơn đáng kể so với dự đoán (9,15 noãn so với 10,11 noãn, P < 0,01). Các nhóm liều còn lại không có sự khác biệt giữa số noãn MII thực tế và dự đoán (P > 0,05).
 
Việc tăng liều gonadotropin khởi đầu vào ngày 1–3 không mang lại hiệu quả đối với nhóm bệnh nhân có dự đoán số noãn MII thấp (1–3 noãn) và trung bình (4–8 noãn). Ngược lại, nhóm dự đoán tốt (9–12 noãn) có tỷ lệ MII thực tế/dự đoán tăng đáng kể ở những nhóm bệnh nhân dùng liều 225 IU/ngày và 300 IU/ngày so với liều 150 IU/ngày vào ngày 1–3. Tương tự, việc tăng liều gonadotropin vào ngày 4–7 chỉ mang lại hiệu quả đối với những bệnh nhân được dự đoán tốt. Bên cạnh đó, liều 225 IU/ngày sử dụng vào ngày 4–7 là liều tốt nhất so với liều thấp hơn hoặc cao hơn. Những kết quả này cho thấy liều tiếp tục cao hơn của gonadotropin không liên quan đến việc tăng khả năng thu noãn MII ở những bệnh nhân có dự đoán thấp và trung bình.
 
Tiếp theo, nhóm nghiên cứu cũng tiến hành phân tích tác động của liều gonadotropin tích lũy được dùng trong 7 ngày và đưa ra kết quả việc tăng liều gonadotropin tích lũy không làm thay đổi đáng kể kết quả kích thích ở những bệnh nhân có dự đoán số noãn MII thấp và trung bình. Còn đối với nhóm bệnh nhân có dự đoán số noãn MII tốt, liều gonadotropin tích lũy kéo dài từ 1.275 đến 1.800 IU được dùng trong 7 ngày được xem là liều có tác động hiệu quả nhất. Trong khi đó, cả liều tích lũy thấp nhất và cao nhất đều liên quan đến tỷ lệ MII thấp hơn đáng kể ở nhóm bệnh nhân này.
 
Trước đây, những bệnh nhân có dự đoán thấp phần lớn sẽ nhận được liều gonadotropin cao với hy vọng kích thích sự phát triển nang noãn. Tuy nhiên, nhận định này không còn phù hợp khi nhiều nghiên cứu đã đưa ra bằng chứng việc tăng liều gonadotropin không làm tăng phản ứng buồng trứng ở những người đáp ứng kém được dự đoán. Bên cạnh nhóm bệnh nhân dự đoán đáp ứng kém, nhóm bệnh nhân có tiên lượng thu nhận noãn MII cao cũng cần được quan tâm do nguy cơ cao quá kích buồng trứng. Kích thích với liều FSH thấp hơn (⩽150 IU/ngày) đã được chứng minh là mang lại tỷ lệ thành công IVF tương tự so với liều cao thông thường, nhưng giảm nguy cơ quá kích buồng trứng. Nhận định này cũng phù hợp với kết quả trong nghiên cứu này. Việc dùng liều FSH cao không mang lại hiệu quả thu hồi noãn MII có thể được giải thích bằng độ nhạy của nang noãn với thuốc ở mỗi bệnh nhân khác nhau là khác nhau.
 
Điểm mạnh của nghiên cứu nằm ở việc sử dụng mô hình máy học để dự đoán số lượng noãn MII với độ chính xác cao. Từ đó hướng đến mục tiêu tối ưu hóa liều lượng gonadotropin một cách cá nhân hóa. Nhược điểm của nghiên cứu nằm ở sai lệch trong thiết kế mô hình máy học do mô hình có xu hướng thiên về giá trị trung bình trong dữ liệu quần thể dân số được nghiên cứu. Điều này dẫn đến việc tạo ra các dự đoán thấp hơn cho những bệnh nhân có dự kiến thu nhận noãn MII cao và ngược lại. Bên cạnh đó, với mong muốn tăng hiệu quả kích thích buồng trứng, bác sĩ đã chỉ định liều cao nhất cho bệnh nhân có dự đoán thu nhận số lượng noãn MII dưới 4 noãn và làm cỡ mẫu giữa các phân nhóm không đều. Một hạn chế khác của mô hình được sử dụng là thiếu tính tổng quát cho toàn bộ quần thể dân số. Do đó, hướng phát triển của các nghiên cứu khác là xây dựng một mô hình chuyên dụng, tổng quát hóa hơn trong tương lai, và bao gồm cả những trường hợp bệnh nhân có thể mắc bệnh bất thường di truyền và nội tiết khác nhau.
 
Tóm lại, việc tăng liều gonadotropin để kích thích buồng trứng không làm tăng hiệu quả của việc thu nhận noãn MII. Trong tương lai, việc áp dụng các mô hình máy học có thể tăng độ chính xác của liều gonadotropin, do đó tránh được việc tăng thuốc không cần thiết và cải thiện hiệu quả, cũng như chi phí điều trị.
 
Nguồn: Zieliński, Krystian, et al. "Exploring gonadotropin dosing effects on MII oocyte retrieval in ovarian stimulation." Journal of Assisted Reproduction and Genetics (2024): 1-11.

Từ khóa: Kích thích buồng trứng, IVF, liều Gonadotropin, noãn MII, mô hình học máy