DS. Nguyễn Thảo Nhi – Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh

1. Cơ chế đề nghị



1.1 Rối loạn trục HPG
Trong trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến sinh dục (trục HPG), tuyến yên tiết ra FSH (Hormon kích thích nang trứng) tác động lên tế bào Sertoli giúp cho sự trưởng thành của tinh trùng và LH (Hormon hoàng thể hóa) làm tăng testosterone do ảnh hưởng lên tế bào Leydig.



Cơ chế đề nghị là do tăng đường huyết làm giảm sự nhạy cảm của tuyến yên đối với GnRH do vùng hạ đồi tiết ra, từ đó giảm lượng FSH và LH, ảnh hưởng đến chức năng sinh sản của nam giới.

Cơ chế bổ sung là tác động của insulin lên trục HPG, được điều hòa bởi các thụ thể insulin và các con đường truyền tín hiệu liên quan. Khi bị tiểu đường type 1, sự thiếu hụt insulin làm sự truyền tín hiệu trong não không hiệu quả, gây giảm GnRH.

1.2. Rối loạn chức năng tinh hoàn
   1.2.1 Rối loạn chuyển hóa glucose ảnh hưởng đến khả năng di chuyển và thụ tinh của tinh trùng
Các nghiên cứu cho thấy chuyển hóa glucose bình thường là rất quan trọng cho quá trình sinh tinh. Tinh trùng phụ thuộc năng lượng từ glucose để duy trì chức năng tế bào như di chuyển và thụ tinh.



Tăng đường huyết gây tổn thương tinh hoàn thường thông qua 3 con đường: con đường glycat hóa nâng cao tạo sản phẩm cuối (Advanced Glycation End products - AGEs), con đường diacylglycerol – protein kinase C (PKC) và con đường polyol. Trong đó việc tạo AGEs là khá thường gặp, AGEs và thụ thể của nó (RAGE) – rất phổ biến trong tinh hoàn làm kích hoạt con đường CDC42/ AKT gây giảm GAPDH (Glyceraldehyde – 3 – phosphate dehydrrogenase) là chất chống oxy hóa, kết quả làm tổn thương tinh trùng và tinh hoàn.

   1.2.2 Stress oxy hóa dẫn đến tổn thương tinh trùng


Đường huyết cao làm tăng ROS gây ra stress oxy hóa; hậu quả là tổn thương DNA, ức chế con đường PI₃/ AKT/ mTOR và làm tăng quá trình peroxy hóa lipid.
Đầu tiên, tổn thương DNA trong tinh trùng đẩy nhanh apoptosis, làm giảm về số lượng và chất lượng tinh trùng.

Thứ hai, con đường PI₃/ AKT bị ức chế làm sự truyền mTOR (mục tiêu rapamycin ở động vật có vú) bị hạn chế, gây tăng sự tự hủy các tế bào tinh hoàn, hiện tượng này mạnh sẽ đẩy nhanh quá trình phân hủy protein p62 liên quan đến tự thực và tiếp tục ức chế Nrf2 (yếu tố hạt nhân hồng cầu 2 liên quan yếu tố 2) tạo ra vòng lặp ác tính. Ngoài ra con đường này cũng ức chế sự biểu hiện của p70S6K ở tinh trùng, dẫn đến tinh trùng bị biến dạng.

Cuối cùng, phá hủy màng lipid làm ảnh hưởng đến sự vận chuyển vật chất, dòng năng lượng, sự miễn dịch, … của tinh trùng.

   1.2.3. Rối loạn chức năng ty thể và stress lưới nối chất (ER) ảnh hưởng đến tế bào mầm



Đường huyết cao làm rối loạn chức năng ty thể, từ đó làm thay đổi điện thế màng và trình tự sắp xếp mtDNA (DNA ty thể). Đồng thời kích hoạt UPR (phản ứng protein không gấp nếp) làm tăng CHOP (protein tương đồng C/EBP) gây tăng apoptosis của tinh trùng và giảm testosterone. Sự kích hoạt UPR cũng xảy ra khi bị stress lưới nội chất.

   1.2.4. Viêm mạn tính gây rối loạn nội tiết tinh hoàn
Trong tiểu đường, lượng đường cao liên quan đến viêm hệ thống. Viêm mạn tính có thể dẫn đến bất thường nội tiết tinh hoàn và sản xuất các cytokin gây viêm – trực tiếp ảnh hưởng đến trục HPG và tế bào tinh hoàn. Ví dụ: IL - 1β và CCL2 ức chế tổng hợp androgen bằng cách chặn hoạt động của enzyme tổng hợp steroid và cuối cùng tăng apoptosis của tế bào Leydig.

   1.2.5. Thay đổi epigenetic
Epigenetic – biểu sinh, là nghiên cứu về cách tế bào kiểm soát được các hoạt động của gen mà không làm thay đổi DNA. Thay đổi epigenetic gồm methyl hóa DNA, biến đổi histon, tái cấu trúc chromatin và biến đổi sau dịch mã của microRNA.

Tiểu đường ảnh hưởng đến sự thay đổi biểu sinh trong sự sinh tinh. Sự methyl hóa DNA thích hợp là quan trọng đối với tế bào mầm, được xúc tác bởi 3 loại DNA methyltransferase (Dnmts). Dnmt1 tham gia chính vào duy trì methyl hóa, trong đó H19 là một gen đóng dấu quan trọng cho nam giới ở độ tuổi sinh đẻ. 100% sự methyl hóa của vùng dấu ấn H19 (H19 ICR) có mặt ở người bình thường, trong khi sự khiếm khuyết lại được tìm thấy ở nam giới vô sinh.
 



1.3. Rối loạn cương dương (ED)


Cơ chế cương dương gồm hóa học và thần kinh, trong đó NO là chất rất quan trọng. Bệnh lý này có thể liên quan đến nam giới mắc tiểu đường, do đường huyết cao gây stress oxy hóa dẫn đến rối loạn chức năng nội mô: giảm hoạt động của eNOS (NO synthase nội mô), giảm tổng hợp NO; tăng các yếu tố gây huyết khối như ET-1 gây co mạch dẫn đến ED. Một nguyên nhân nữa là sản xuất các yếu tố gây viêm.

2. Giải pháp
2.1. Dùng thuốc
   2.1.1. Thuốc trị đái tháo đường
Insulin: chủ yếu được dùng cho bệnh nhân đái tháo đường type 1. Theo các nghiên cứu trên chuột Akita bị tiểu đuờng, insulin có tác dụng lên việc tái tạo ống sinh tinh và tinh hoàn, cải thiện về nồng độ testosterone, LH cùng phục hồi tinh trùng bị tổn thương, cơ chế chủ yếu thông qua trục HPG. Ngoài ra, còn có thể cải thiện hiện tượng rối loạn tự thực của mô mào tinh hoàn, tăng sản tế bào kẽ và viêm.

Metformin: thuốc đầu tay cho tiểu đường type 2, metformin có cơ chế làm tăng sự nhạy cảm của mô với insulin. Thử nghiệm in vivo trên chuột, metformin giúp làm tăng số lượng tinh trùng, tăng sinh của tinh hoàn và nồng độ testosterone. Bên cạnh đó, thuốc cải thiện quá trình điều hòa giảm các gen liên quan đến sản xuất testosterone, dẫn đến tăng số lượng tế bào Leydig và các thông số của tinh trùng.

   2.1.2. Resveratrol (RES)
RES là một polyphenol có tác dụng chống oxy hóa rất tốt và đang cho thấy hiệu quả trong việc cải thiện đường huyết ở chuột bị đái tháo đường type 1 cũng như trong các thông số của tinh trùng. Ví dụ: đối với thử nghiệm trên các con chuột được xây dựng mô hình tiểu đường do streptozotocin và nicotinamid, RES tăng số lượng và sự di chuyển phụ thuộc vào liều.

   2.1.3. Chất ức chế men PDE – 5
Ban đầu được thiết kế cho điều trị tăng huyết áp động mạch phổi, nhóm PDE5is ngày nay lại là thuốc đường uống đầu tay để điều trị ED. Nam giới mắc tiểu dường và ED đang sử dụng thuốc này khá rộng rãi; nhóm bao gồm sildenafil, vardenafil, tadalafil, …

2.2. Thảo dược
Dioscorea zingiberensis, Dioscoreaceae có tác dụng giảm sự tổn thương của stress oxi hóa, có được nhờ phục hồi BTB (hàng rào máu – tinh hoàn) và điều hòa ZO-1, Nrf2.
Gynura procumbens, Asteraceae ngoài tác dụng kháng viêm còn có khả năng làm giảm đường huyết và tăng hoạt gen biểu hiện của protein liên quan đến sự trưởng thành của tinh trùng và tương tác với trứng.

2.3. Liệu pháp gen
Vô sinh ở nam giới phức tạp ở chỗ liên quan đến cả tế bào mầm và tế bào sinh dưỡng, do đó tất cả khiếm khuyết gen thuộc các tế bào này đều có thể là nguyên nhân. Vector chủ yếu là virus, nhóm DNA không tác động lên tế bào chủ nhưng do đó cũng mất đi khi tế bào nhân đôi, bắt buộc phải lặp lại điều trị và chỉ tác động lên tế bào Sertoli. Một hướng khác là nuôi cấy in vitro, lấy nhân của tế bào sinh dưỡng vào trứng đã lấy nhân, được lập trình lại và phát triển thành tế bào gốc phôi. Các tế bào này được nuôi cấy và biệt hóa thành tế bào mầm gốc, cuối cùng được tiêm vào ống sinh tinh của bệnh nhân¹.

2.4. Tập thể dục
Chế độ tập luyện thích hợp có thể tăng chất lượng tinh dịch và quá trình sinh tinh; thông qua cải thiện khả năng chống oxi hóa của tinh hoàn, giảm apoptosis và nồng độ các cytokin tiền viêm. Một nghiên cứu cho thấy phối hợp tập kháng lực và aerobic (đường thở) cho hiệu quả tốt nhất, tuy nhiên nhìn chung kết quả vẫn còn đang gây tranh cãi.

2.5. Liệu pháp tế bào gốc trung mô
Tế bào gốc trung mô (MSCs – Mesenchymal stem cells) là một nhóm các tế bào có khả năng biệt hóa đa hướng và tự làm mới. Nó có chức năng điều hòa miễn dịch, kháng viêm, kháng apoptosis và cải thiện stress oxi hóa, đồng thời có thể giải phóng các yếu tố dinh dưỡng như HGF (Hepatocyte Growth Factor – yếu tố tăng trưởng tế bào gan), VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor – yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu) và FGF (Fibroblast Growth Factor – yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi).
Trong đó, Br-MSCs (Breast milk derived MSCs) có tiềm năng trên nam giới bị vô sinh mắc tiểu đường type 1. MSC có thể di chuyển đến vị trí bị tổn thương và sửa chữa chúng.

2.6. Liệu pháp vi sinh vật
Liệu pháp cấy ghép vi khuẩn đường ruột biến đổi AOS (Alginate Oligosaccharides) hay còn gọi là A10-FMT cho thấy hiệu quả trên tinh hoàn thông qua trục vi khuẩn đường ruột – tinh hoàn, cải thiện sự sinh tinh và chất lượng tinh dịch ở bệnh nhân mắc tiểu đường type 1.

3. Kết luận
Bài viết đề cập đến một số cơ chế và giải pháp đối với vô sinh ở nam giới bị bệnh tiểu đường, tuy nhiên không có bằng chứng độc lập nào chỉ ra sự liên quan giữa tiểu đường và việc giảm khả năng sinh sản ở phái nam.
Trong những năm gần đây, liệu pháp MSC và vi sinh vật là trung tâm của việc nghiên cứu. Các giải pháp trên đều chỉ mới thử nghiệm in vivo nên hiệu quả lâm sàng cần phải được nghiên cứu thêm nữa.


Tài liệu tham khảo

1. Huang R, Chen J, Guo B, Jiang C, Sun W. Diabetes-induced male infertility: potential mechanisms and treatment options. Mol Med. 2024;30(1):11. doi:10.1186/s10020-023-00771-x
2. Boekelheide K, Sigman M. Is gene therapy for the treatment of male infertility feasible? Nat Clin Pract Urol. 2008;5(11):590-593. doi:10.1038/ncpuro1234

Từ khóa: Tiểu đường, Vô sinh ở nam giới, Tăng đường huyết, Stress oxy hóa, Viêm mạn tính, Rối loạn nội tiết, Tinh trùng