CNSH. Lê Thị Quỳnh – IVFMD SIH – Bệnh viện Phụ sản Quốc tế Sài Gòn
 
TỔNG QUAN
Hội chứng buồng trứng đa nang (Polycystic ovary syndrome - PCOS) là rối loạn nội tiết phổ biến nhất ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản và là nguyên nhân chính gây vô sinh, ảnh hưởng đến 5–18% phụ nữ trên toàn thế giới, chiếm 80% trường hợp vô sinh do không phóng noãn. PCOS đặc trưng bởi tình trạng suy giảm sinh nang và rối loạn phóng noãn. Phụ nữ mắc PCOS có chu kỳ kinh nguyệt không đều, tăng androgen, rối loạn phóng noãn và buồng trứng có nhiều nang noãn ngừng hoạt động. Rối loạn chức năng buồng trứng liên quan đến PCOS còn làm tăng nguy cơ ung thư nội mạc tử cung. Tuy nhiên, nguồn gốc và sự phát triển của PCOS vẫn chưa được hiểu rõ.
 
Chết tế bào theo chương trình (apoptosis) đóng vai trò cơ bản trong quá trình phát triển nang noãn. Tuy nhiên, các cơ chế chết tế bào liên quan đến buồng trứng vẫn chưa được làm rõ. Ferroptosis, một dạng chết tế bào theo chương trình mới được phát hiện, đặc trưng bởi quá trình peroxy hóa lipid phụ thuộc sắt và tăng ROS. Nguyên nhân gây ra ferroptosis do lượng Fe²⁺ dư trong tế bào, cơ chế của bất thường này do nơi lưu trữ sắt - lượng FTH1 giảm. Quá trình chuyển hóa sắt bị suy yếu và chết tế bào được quan sát thấy ở những BN mắc PCOS, nguyên nhân chính gây vô sinh không phóng noãn.
 
Nhóm tác giả đã chứng minh sự quan trọng của quá trình ferroptosis phụ thuộc NCOA4 do androgen gây ra trong quá trình tiến triển của PCOS. Dữ liệu của nghiên cứu chứng minh sự tích tụ Fe²⁺ nội bào, giải phóng ROS, peroxy hóa lipid, tổn thương ty thể, sự tăng thụ thể vận chuyển ferroptosis NCOA4, giảm protein dự trữ sắt FTH1 và chất ức chế ferroptosis GPX4.
 
Trong nghiên cứu hiện tại, nhóm tác giả tập trung nghiên cứu các tác động và cơ chế của ferroptosis buồng trứng ở bệnh nhân (BN) mắc PCOS. Nghiên cứu đã chứng minh ferroptosis xảy ra bất thường ở buồng trứng của những BN mắc PCOS và ở những con chuột mắc PCOS do dehydroepiandrosterone (DHEA). Điều trị bằng chất ức chế ferroptosis, Ferrostatin-1 (Fer-1), đã cải thiện một số các đặc điểm PCOS ở mô hình chuột. Các tác giả đã xác minh vai trò quan trọng của ferroptosis buồng trứng trong quá trình tiến triển của PCOS và gợi ý rằng ferroptosis buồng trứng là một mục tiêu điều trị tiềm năng để điều trị PCOS.
 
THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU
Quá trình ferroptosis được đánh giá trong các tế bào hạt của người (human granulosa cells - hGC) từ những BN không mắc PCOS (n = 6–16, nhóm chứng) và mắc PCOS (n = 7–18). Nghiên cứu thực nghiệm được thực hiện in vitro bằng cách sử dụng hGC từ những BN đang điều trị IVF hoặc ICSI.
 
Sự cải thiện các chỉ số PCOS sau khi ức chế ferroptosis bằng Fer-1 đã được nghiên cứu trong mô hình chuột PCOS do dehydroepiandrosterone (DHEA) gây ra (n = 8 trên mỗi nhóm).
 
VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP
Ferroptosis buồng trứng được đánh giá theo các phương pháp: (1) Phát hiện nồng độ sắt qua ELISA và đầu dò huỳnh quang; (2) Đo nồng độ malondialdehyde (MDA) qua ELISA; (3) Đánh giá định lượng protein liên quan đến ferroptosis bằng kỹ thuật Western blotting; (4) Quan sát hình thái ty thể bằng kính hiển vi điện tử truyền qua (TEM); (5) Xác định khả năng sống của tế bào.
 
Các hGC được thu thập từ các BN đang điều trị IVF hoặc ICSI. Mẫu sau đó được xử lý bằng dihydrotestosterone (DHT) trong 24 giờ. Vai trò của bệnh ferroptosis buồng trứng trong quá trình tiến triển của PCOS đã được khám phá in vivo ở chuột.
 
Mô hình chuột PCOS do DHEA gây ra được điều trị bằng chất ức chế ferroptosis, Fer-1, và các noãn trưởng thành (MII) đã được đếm sau khi kích thích buồng trứng. Nồng độ testosterone, FSH và LH đã được đánh giá.
 
KẾT QUẢ
Tỷ lệ LH/FSH (P = 0,0031), mức testosterone (P < 0,0001) và hormone anti-Müllerian (P = 0,0006) tăng đáng kể ở nhóm BN mắc PCOS so với nhóm chứng. BN mắc PCOS có số lượng noãn thu được cao hơn BN không mắc PCOS (P = 0,0170), tuy nhiên không có sự khác biệt về số lượng noãn MII giữa các nhóm.
 
Tăng ferroptosis được phát hiện ở buồng trứng của BN mắc PCOS và mô hình chuột PCOS do DHEA. Nồng độ Fe²⁺ và MDA tăng đáng kể (P < 0,05). Các protein liên quan đến ferroptosis được phát hiện để xác nhận tình trạng ferroptosis tăng cao ở tế bào hạt thu được từ BN mắc PCOS và mô hình chuột PCOS.
 
Sự đa dạng của thụ thể vận chuyển ferritinophagy NCOA4 tăng lên. Protein dự trữ sắt FTH1 và chất ức chế ferroptosis GPX4 giảm đáng kể ở BN mắc PCOS. Các tế bào ferroptosis biểu hiện hình thái ty thể bất thường, xuất hiện ngắn hơn bình thường với cường độ màng tăng lên. Những phát hiện này cho thấy tình trạng ferroptosis tăng lên ở tế bào hạt buồng trứng từ BN mắc PCOS và mô hình chuột PCOS so với nhóm chứng.
 
DHT được chứng minh gây ra ferroptosis thông qua kích hoạt ferritinophagy phụ thuộc NOCA4. Để làm rõ tác động của ferroptosis trong quá trình phát triển PCOS và tác dụng điều trị tiềm tàng của chất ức chế ferroptosis, nghiên cứu này đã điều trị cho chuột PCOS bằng Fer-1, một loại chất ức chế ferroptosis. Mặc dù chưa có tác dụng đáng kể nào của Fer-1 đối với PCOS được chứng minh, tuy nhiên việc ức chế ferroptosis bằng Fer-1 ở chuột đã cải thiện một số đặc điểm của PCOS bao gồm dung nạp glucose kém, chu kỳ động dục không đều, rối loạn chức năng hormone sinh sản, cường androgen, buồng trứng đa nang, không phóng noãn và chất lượng noãn (P <0,05).
 
Để xác nhận lại vai trò của ferroptosis buồng trứng trong quá trình tiến triển của PCOS, nhóm nghiên cứu đã điều trị cho chuột bằng chất hoạt hóa ferroptosis RSL3. Sau điều trị, những con chuột này biểu hiện một số đặc điểm giống PCOS: hình thái buồng trứng đa nang, tăng tiết LH, tỷ lệ LH/FSH tăng và tăng androgen. CYP17A1 là enzyme giới hạn tốc độ trong quá trình sản xuất androgen. Các tác giả đã phát hiện sự tăng mạnh của CYP17A1 trong buồng trứng của chuột được điều trị bằng RSL3. Từ kết quả thu được, nhóm nghiên cứu nhận định điều trị chuột bằng RSL3 dẫn đến buồng trứng đa nang và tăng tiết androgen (P < 0,05).
 
KẾT LUẬN
Nghiên cứu ủng hộ vai trò của ferroptosis buồng trứng trong quá trình tiến triển của PCOS. Đầu tiên, việc ức chế ferroptosis buồng trứng bằng Fer-1 có thể cải thiện một số các đặc điểm của PCOS bao gồm cường androgen và rối loạn phóng noãn. Tiếp theo đó, ferritinophagy phụ thuộc NCOA4 và kích hoạt trục GPX4 có thể góp phần vào ferroptosis do DHT gây ra ở tế bào hạt buồng trứng. Các tác giả tin rằng nghiên cứu này cung cấp manh mối quan trọng cho các chiến lược điều trị tiềm năng cho bệnh nhân PCOS trong tương lai bằng cách điều chỉnh quá trình chuyển hóa sắt và peroxy hóa lipid.
 
Tài liệu tham khảo: Xinyu Li et al (2024) Ovarian ferroptosis induced by androgen is involved in pathogenesis of PCOS, Human Reproduction Open, Volume 2024, Issue 2, 2024.

Từ khóa: PCOS, ferroptosis, androgen, đồng hoạt hóa thụ thể hạt nhân 4, rối loạn chức năng buồng trứng.