CNSH. Trần Như Uyên- IVFVH

Giới thiệu                                   
Vô sinh được định nghĩa là tình trạng một cặp vợ chồng không thể mang thai sau 12-24 tháng và là tình trạng phổ biến gây ảnh hưởng đến 15% các cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh sản.
 
Đáng chú ý là một số nghiên cứu được công bố gần đây cho thấy sự sụt giảm về khả năng sản xuất tinh trùng ở nam giới. Một nghiên cứu hồi quy của Levine và cộng sự (2017) cho thấy giảm 52,4% về mật độ tinh trùng và 59,3% về tổng số lượng tinh trùng trong gần 40 năm qua. Một nghiên cứu khác so sánh các thông số tinh dịch từ năm 2011 đến 2015 với các mẫu từ năm 2016 đến 2020 cho thấy tổng số lượng tinh trùng kém hơn ở thời điểm 2016 đến 2020. Tương tự, một nghiên cứu hồi cứu trên 20,958 bệnh nhân ghi nhận sự suy giảm về chất lượng tinh trùng trong 10 năm gần đây.
 
Nguyên nhân của sự suy giảm như vậy chưa được làm sáng tỏ. Tuy nhiên, sự phát triển công nghiệp hóa, tiến bộ khoa học và công nghệ làm cho môi trường sống có những thay đổi mạnh mẽ về nồng độ các chất ô nhiễm, tiếp xúc các hóa chất gây rối loại nội tiết (endocrine-disrupting chemicals - EDC) trong thời gian qua. EDC được định nghĩa là “một hóa chất ngoại sinh, hoặc hỗn hợp các hóa chất, có thể can thiệp vào bất kỳ khía cạnh nào của hoạt động của hormone”. Có một số nghiên cứu đã đề cập đến vai trò của EDC trong việc làm suy yếu các thông số của tinh trùng. Do đó, mục đích của bài báo này là cung cấp một mô tả toàn diện về tác động của EDC đối với sự phát triển của tinh hoàn, quá trình sinh tinh, tỷ lệ dị tật của đường sinh dục nam, khối u tinh hoàn và các cơ chế gây tổn thương đến tinh hoàn trên người.
 
Sinh lý phát triển tinh hoàn trước và sau khi sinh
Vào tuần thứ 7 của thai kỳ sẽ xảy ra quá trình biệt hóa của tuyến sinh dục, lúc này các ống sinh tinh có nguồn gốc từ mesonephros chứa các tế bào mầm sẽ phân chia. Biểu mô của ống sinh tinh là tế bào Sertoli (SC) giúp giải phóng hormone AMH. Tế bào Leydig sẽ biệt hóa và sản xuất testosterone vào tuần thứ 8 đến 9 của thai kỳ. Sự tăng sinh và trưởng thành của hai loại tế bào này góp phần cho sự biệt hóa của tiền tinh trùng.
 
SC góp phần giúp biệt hóa giới tính, tế bào tiền SC biểu hiện gen Sry là một gen cần thiết cho sự biệt hóa giới tính nam. Gen này sẽ kích hoạt sự biểu hiện của gen Sox9, từ đó điều hòa sự biểu hiện của AMH và ức chế sự phát triển của buồng trứng. Do đó, việc tiếp xúc với các chất EDC có thể gây tổn thương SC ở giai đoạn trước sinh và làm ảnh hưởng đến sự phát triển cơ quan sinh sản ở nam giới.
 
Ở giai đoạn trước tuổi dậy thì tinh hoàn không hoạt động vì một số quá trình trao đổi chất đang diễn ra như sự tăng sinh của SC và bài tiết AMH. Khi đến giai đoạn dậy thì, sự gia tăng nồng độ testosterone làm cho SC chuyển từ trạng thái tăng sinh chưa trưởng thành sang trạng thái trưởng thành. Do đó, nếu sự tăng sinh SC giảm ở giai đoạn trước dậy thì có thể dẫn đến tình trạng vô sinh.
 
Rối loạn nội tiết và chức năng sinh sản nam giới.
Cơ chế EDC hoạt động vẫn chưa được hiểu rõ. Tuy nhiên nhiều nghiên cứu cho rằng EDC tác động đến nội tiết ở cấp độ thụ thể hoặc tế bào.
 
Các EDC có thể liên kết với các thụ thể nội tiết tương ứng và kích hoạt phản ứng nội tiết tố, đặc biệt là thụ thể androgen hoặc estrogen.
 
Một tác động khác của EDC đến thụ thể hormone đó là gây rối loạn điều hòa biểu hiện thụ thể trên chuột.
 
EDC cũng tác động đến sự hoạt động enzyme trong quá trình hình thành steoid và chuyển hóa hormone. Ví dụ, phthalate ức chế trực tiếp enzyme CYP7 dẫn đến sự tổng hợp testosterone thấp hơn.
 
EDC cũng có thể liên kết với các thụ thể trên nhân và ảnh hưởng đến sự biểu hiện của giới tính và các gen mục tiêu được kích hoạt bằng hormone steroid thông qua quá trình phiên mã. Ngoài ra EDC có thể gây ra các hiệu ứng biểu sinh trên tế bào mầm và gây ra tác động tiêu cực đến chức năng sinh sản. Một số nghiên cứu chứng minh rằng sự giảm sinh tinh do vinclozolin (một hợp chất kháng androgen) hoặc methoxychlor (một hợp chất sinh estrogen) thông qua các tế bào mầm ở giới đực.
 
Một số nghiên cứu đã được thử hiện nhằm đánh giá mối liên hệ giữa phơi nhiễm EDC đến chức năng sinh sản của nam giới, nhưng còn nhiều tranh cãi:
            - Trong một nghiên cứu trên 191 nam giới cho thấy nồng độ Bisphenol A (BPA) trong tinh dịch tỷ lệ nghịch với nồng độ tinh trùng (p=0,009), số lượng tinh trùng (p=0,018) và hình dạng tinh trùng bình thường (p=0,004). Ngoài ra, còn cho thấy việc tiếp xúc với BPA trong thời gian ngắn đến vừa có làm giảm nồng độ hormone sinh dục. Từ đó, có thể thấy BPA là một yếu tố gây rối loại chức năng sinh sản.
- Gần đây, tác dụng độc hại của thuốc trừ sâu đối với thông số tinh dịch  ở người đang được chú ý, các kết quả cho thấy khi tiếp xúc với thuốc trừ sâu ảnh hưởng đến hình thái của tinh trùng, giảm thể tích tinh dịch cũng như mật độ tinh trùng .
- Phthalate là nguyên liệu sản xuất nhựa, cũng có một số nghiên cứu đánh giá về độc tính của nó và cho thấy Phthlate làm tăng tổn thương DNA tinh trùng, giảm  mật độ, khả năng di động cũng như hình dạng của tinh trùng.
- Một vài nghiên cứu về Dioxin (TCDD) cho thấy sự giảm mật độ, tổng số tinh trùng di động đối với nhóm trẻ sơ sinh/trước tuổi dậy thì khi tiếp xúc với TCDD. Ngược lại, ở độ tuổi dậy thì cho thấy độ di động tăng cũng như tổng số lượng tinh trùng và không có sự khác biệt nào được tìm thấy ở nam giới ở độ tuổi trưởng thành khi tiếp xúc với TCDD.
 
Sự bất thường về cấu trúc đường sinh sản nam sau khi tiếp xúc với EDC
Có sự gia tăng về tỷ lệ mắc các bất thường ở đường sinh sản nam như lỗ tiểu thấp, tinh hoàn ẩn và chất lượng tinh trùng kém. Nguyên nhân của sự gia tăng này là sự cộng hưởng của yếu tố di truyền, môi trường và lối sống.
 
Tinh hoàn ẩn được cho là phụ thuộc vào các con đường qua trung gian androgen và việc tiếp xúc với estrogen trong tử cung có thể làm gián đoạn quá trình này. Ví dụ, một số nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mắc tinh hoàn ẩn tăng gấp đôi sau khi tiếp xúc với diethylstibesteronl (DES) trong tử cung đặc biệt là trước tuần thứ 11 của thai kỳ.
 
Lỗ tiểu hẹp là một dị tật bẩm sinh ở các bé trai mà lỗ niệu đạo không nằm ở đầu dương vật và sự phát triển của cơ quan sinh dục nhạy cảm với nội tiết. Việc tiếp xúc với EDC được cho là nguyên nhân dẫn đến khiếm khuyết này. Nhìn chung, có một nguy cơ gia tăng về các bất thường về cấu trúc của đường sinh dục nam như tinh hoàn ẩn và lỗ tiểu hẹp sau khi tiếp xúc với EDC.
 
Rối loạn nội tiết và khối u tinh hoàn
Khối u tinh hoàn là khối u phổ biến nhất được chẩn đoán ở nam giới trong độ tuổi từ 15 đến 44 tuổi. Các EDC được cho là làm hạn chế sự phát triển của tinh hoàn đồng thời cũng làm tăng nguy cơ hình thành khối u. Một nghiên cứu cho thấy việc tiếp xúc với các EDC làm tăng nguy cơ u tinh hoàn. Ví dụ, khi tiếp xúc với các hợp chất DDE và chlordane ở nồng độ cao dẫn đến u tinh hoàn cao hơn. Một nghiên cứu khác thực hiện đánh giá 8 nghiên cứu có liên quan đến sự hình thành khối u tinh hoàn sau khi tiếp xúc với EDC tăng 1,2% (KTC 95%, 0,78-1,89).
 
Kết luận
Tóm lại, EDC tác động tiêu cực đến chức năng tinh hoàn thông qua việc liên kết với các thụ thể nội tiết, gây rối loạn sự điều hòa biểu hiện của các thụ thể, phá vỡ quá trình tổng hợp steroid và các cơ chế biểu sinh. Ở người, việc tiếp xúc với EDC có liên quan đến việc làm giảm chất lượng tinh trùng, phân mảnh DNA tinh trùng, tăng bất thường về cấu trúc đường sinh dục và khối u tinh hoàn. Ngoài ra, việc người mẹ tiếp xúc với EDC cũng là nguyên nhân dẫn đến u tinh hoàn. Sự gia tăng phơi nhiễm với EDC trước và sau sinh là một trong những yếu tố dẫn đến sự suy giảm số lượng tinh trùng theo thời gian.
 

Từ khóa: rối loạn nội tiết, sự suy giảm chất lượng tinh trùng.