CNSH. Trần Nhật Ánh Dương – IVFMD Tân Bình
 
Giới thiệu
Chất lượng noãn kém là nguyên nhân gây vô sinh phổ biến ở những bệnh nhân nữ lớn tuổi hoặc từng thất bại trong các chu kỳ điều trị IVF trước. Ở cấp độ tế bào chất, rối loạn chức năng ty thể là một trong những nguyên nhân chính gây ra tình trạng này.
Ty thể là một bào quan vô cùng quan trọng, bên cạnh sản xuất năng lượng, nó còn đảm nhiệm các chức năng khác như: chuyển hoá năng lượng, cân bằng nội môi Ca ²⁺, quản lý stress oxy hóa và điều hòa quá trình apoptosis ,… Rối loạn ty thể sẽ gây ảnh hưởng nghiêm trọng tới hoạt động của các cơ quan tiêu thụ nhiều năng lượng như: thận, gan, tụy, não, hệ tiêu hóa, cơ, tế bào máu,… Và do ty thể là một bào quan được di truyền theo dòng mẹ nên bất kỳ đột biến bất lợi nào trong DNA ty thể (mtDNA) của noãn sẽ dẫn đến các bệnh liên quan ở thế hệ con. 
Để khắc phục điều này, các kỹ thuật chuyển ty thể đã được đề xuất như một phương pháp điều trị hiệu quả để hạn chế sự di truyền bệnh do đột biến mtDNA cho thế hệ sau và tăng cơ hội thành công ở những bệnh nhân lớn tuổi.
Nhiều nghiên cứu trước đây đã thực hiện chuyển ty thể trên mô hình động vật và cho kết quả đầy hứa hẹn, bước đầu đặt nền móng cho việc thiết kế và triển khai các kỹ thuật này trong các nghiên cứu ở người. Mục tiêu của bài tổng quan này nhằm đánh giá các nghiên cứu khác nhau thực hiện trên người và được chia theo nguồn ty thể được nhận là chuyển dị loại và chuyển tự thân.
 

1. Chuyển ty thể dị loại: nhằm mục đích nâng cao hiệu quả hoạt động của noãn với ty thể từ người hiến tặng. Bao gồm chuyển tế bào chất (cytotransfer) và chuyển nhân (nuclear transfer).

• Chuyển tế bào chất: chuyển một phần nhỏ tế bào chất của noãn người cho vào noãn của bệnh nhân. Thực hiện thành công ở người vào năm 1997 và liên tiếp ghi nhận được nhiều trường hợp trẻ ra đời từ phương pháp này. Vào năm 2021, truyền tế bào chất đã được chứng minh là có thể cải thiện chất lượng noãn của những bệnh nhân có chức năng buồng trứng kém, do tuổi mẹ cao, dự trữ buồng trứng thấp hoặc đáp ứng với kích thích buồng trứng kém. Tỷ lệ thụ tinh và sự phát triển phôi sớm được tăng cao sau khi chuyển tế bào chất ở những bệnh nhân này.
• Chuyển nhân: chuyển vật liệu di truyền của bệnh nhân, ở các dạng khác nhau, vào bào tương noãn của người hiến. Nếu được thực hiện đúng cách, kỹ thuật này có thể giảm đến mức tối thiểu lượng biến thể mtDNA. Tuy nhiên, một trong những hạn chế của phương pháp này là đòi hỏi kỹ thuật cao, yêu cầu chuyên viên phôi học có kinh nghiệm và trình độ cao để giảm thiểu chuyển mtDNA đột biến xuống mức tối thiểu. Các nghiên cứu trên người đã được thực hiện bằng cách sử dụng chuyển túi mầm, thoi vô sắc, tiền nhân và thể cực, trong khi chuyển phôi bào chỉ được tiến hành trên mô hình động vật.

+ Chuyển túi mầm (GV): giúp tăng cường chức năng ty thể trước khi hoàn thành lần giảm phân đầu tiên có thể ngăn ngừa tỷ lệ dị bội cao đặc trưng ở những bệnh nhân lớn tuổi. Tuy nhiên, nhược điểm chính của phương pháp này là khả năng trưởng thành in-vitro của noãn GV còn thấp.
+ Chuyển thoi vô sắc (spindle-SB): Chuyển SB ít xâm lấn hơn so với chuyển GV, đạt tỷ lệ chuyển mtDNA thấp hơn. Kỹ thuật này đã được chứng minh là làm tăng đáng kể số lượng phôi nang chất lượng tốt sau khi chuyển SB từ noãn MII trưởng thành in-vitro. Ca sinh sống đầu tiên được báo cáo vào năm 2017, bất chấp sự nhạy cảm của noãn, một số nghiên cứu đã chứng minh tính khả thi của kỹ thuật này ở người, nhất là ở bệnh nhân lớn tuổi.
+ Chuyển tiền nhân (PN): được thực hiện lần đầu trên người vào năm 2010, bao gồm việc chuyển PN từ noãn của bệnh nhân đã thụ tinh sang noãn của người hiến đã được thụ tinh và loại bỏ PN. Kỹ thuật này cho thấy sự phát triển phôi tới giai đoạn phôi nang và lượng mtDNA di tryền sang thế hệ sau là tối thiểu. Tuy nhiên, hạn chế chính trong khả năng ứng dụng của kỹ thuật này là mối lo ngại về mặt đạo đức trong việc tạo ra các hợp tử bổ sung, sau đó sẽ bị loại bỏ.
+ Chuyển thể cực (PB): ít xâm lấn nhất vì PB là cấu trúc còn sót lại có nguồn gốc từ sự phân chia của noãn và nằm bên ngoài. Vào năm 2017, việc chuyển PB1 đã thành công tạo ra hợp tử thụ tinh bình thường và phát triển thành phôi nang ở một cặp vợ chồng có tiền sử phân mảnh phôi. Vào năm 2019, chuyển PB2 được nghiên cứu bởi Tang và cộng sự đã cho thấy chất lượng phôi nang không thay đổi khi chuyển PB2 so với nhóm đối chứng. Tuy nhiên, cũng như chuyển PN, việc chuyển PB2 sẽ tạo ra các hợp tử bổ sung sắp bị loại bỏ tạo thành mối lo ngại về đạo đức trong phương pháp này.
 

2. Chuyển ty thể tự thân: được xem như một giải pháp thay thế để tránh đưa nguồn DNA thứ ba vào noãn. Nói chung, đây là những kỹ thuật làm giàu ty thể, vì mục đích của chúng là tăng số lượng ty thể khỏe mạnh trong noãn chứ không phải thay thế chúng. Ngoài ra, những kỹ thuật này thường chỉ chuyển ty thể thay vì chuyển các thành phần tế bào chất khác vào noãn. Các nghiên cứu trên người về sự chuyển ty thể tự thân sẽ được phân chia theo loại tế bào của ty thể được chuyển, bao gồm:

• Tế bào gốc buồng trứng (AUGMENT ®): liên quan đến việc phân lập ty thể có nguồn gốc từ tế bào gốc buồng trứng và tiêm chúng vào noãn của bệnh nhân tại thời điểm ICSI. Được thực hiện thành công lần đầu vào năm 2015 bởi hai nhóm nghiên cứu khác nhau và đều cho thấy có sự cải thiện về khả năng thụ tinh, chất lượng phôi, cũng như tỷ lệ mang thai so với điều trị IVF trước đó trên cùng một bệnh nhân. Tuy nhiên một nghiên cứu khác vào năm 2019 lại cho thấy AUGMENT ® không có khả năng cải thiện khả năng phát triển của phôi và tỷ lệ mang thai. Một số ý kiến tranh cãi cho rằng ty thể được tiêm vào noãn MII (đã trải qua giảm phân I), trong khi phần lớn các thể dị bội, và đặc biệt là thể tam nhiễm, thường xảy ra trong quá trình giảm phân I, việc điều trị “tăng cường” là quá muộn, làm giảm lợi ích tiềm năng của nó đối với noãn đang phát triển. Bên cạnh đó, việc thu nhận tế bào gốc buồng trứng khá khó khăn, những tế bào này chứa tương đối ít ty thể và chưa vượt qua nút cổ chai di truyền (genetic bottleneck), do đó, chúng có thể chứa nhiều biến thể mtDNA.
• Tế bào noãn chưa trưởng thành: ty thể được phân lập từ các tế bào noãn chưa trưởng thành đã vượt qua nút cổ chai di truyền và dễ dàng thu nhận bằng nhiều phương pháp. Bất chấp những nguồn ty thể khỏe mạnh đầy hứa hẹn này, hiện nay chưa có nghiên cứu nào áp dụng kỹ thuật này ở người được công bố.
• Tế bào hạt: ưu điểm của chúng là dễ thu nhận, vì các tế bào này được lấy cùng lúc với noãn trong quá trình chọc hút. Năm 2004, phương pháp này đã được thực hiện và làm tăng đáng kể chất lượng phôi ở nhóm bệnh nhân thất bại trước đó hoặc trên 37 tuổi.
• Tế bào gốc ngoài buồng trứng: ty thể từ tế bào gốc giống với ty thể từ noãn trưởng thành về sự thích nghi trao đổi chất và cả hai đều là loại ty thể hình cầu với ít mào. Trước những tranh cãi về chuyển ty thể từ tế bào gốc buồng trứng thì tế bào gốc từ các dòng khác đã được đề xuất là nguồn ty thể tự thân tiềm năng. Vào năm 2018, một nghiên cứu đã chứng minh việc chuyển ty thể tế bào gốc từ mô mỡ giúp cải thiện chất lượng noãn ở chuột già. Ngược lại, Sheng và cộng sự (2019) lại không tìm thấy bất kỳ lợi ích nào của phương pháp này ở chuột già. Tuy nhiên, hiện nay vẫn chưa có nghiên cứu nào sử dụng phương pháp này ở những bệnh nhân vô sinh.

 
Kết luận
Hiện nay, không có kỹ thuật nào cho thấy ưu thế vượt trội hơn so với phần còn lại. Ở các kỹ thuật chuyển ty thể tự thân giúp tránh được hiện tượng dị hợp nên có thể được xem là lý tưởng hơn, nhưng lại có rất ít các nghiên cứu được thực hiện trên người để có thể đưa ra kết luận. Ngược lại, các phương pháp tiếp cận dị loại đã được nghiên cứu rộng rãi ở người và việc tối ưu hóa các kỹ thuật chuyển ty thể đã thành công trong việc giảm thiểu lượng biến thể mtDNA cho thế hệ sau. Do đó, cần có thêm nhiều nghiên cứu để tối ưu hoá các kỹ thuật này và đưa chúng vào thực hành lâm sàng, giúp cho những bệnh nhân này có cơ hội mang thai với noãn của chính mình.
 
Nguồn: Rodríguez-Varela, C., & Labarta, E. (2022). Role of mitochondria transfer in infertility: A Commentary. Cells, 11(12), 1867.

Từ khóa: Vai trò của chuyển ti thể trong điều trị vô sinh