CNSH. Nguyễn Thị Minh Phượng, IVFMD Tân Bình
 

1. Giới thiệu

Sự thành công của các công nghệ hỗ trợ sinh sản phụ thuộc vào nhiều yếu tố: số lượng và chất lượng của phôi, sự phát triển hoàn thiện của nội mạc tử cung và sự đồng bộ của cả hai yếu tố trên để đảm bảo nội mạc tử cung tiếp nhận phôi làm tổ. Mặc dù đã đạt được những tiến bộ đáng kể liên quan đến phôi học, nhưng trong nhiều trường hợp, các yếu tố liên quan tới tử cung trong quá trình làm tổ vẫn còn nhiều thách thức. Trong thực hành lâm sàng, độ dày và hình dạng của nội mạc tử cung được xác định bằng siêu âm ngả âm đạo, độ dày trên 7 mm và kiểu ba đường thường tương quan với kết quả tốt về tỷ lệ làm tổ và mang thai. Từ các dữ liệu trước đây cho thấy có sự tăng trưởng của niêm mạc tử cung cũng là một chỉ số tiên lượng tích cực về kết quả mang thai trong chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm. Bên cạnh đó nội tiết tố, mạch máu, miễn dịch cũng có tác động đến độ dày nội mạc tử cung.
 
Các nhà nghiên cứu đã đánh giá tác động của hormone tăng trưởng người (human growth hormone - hGH) đối với khả năng sinh sản trong hơn ba thập kỷ nay, nhưng lợi ích và vai trò của nó vẫn còn nhiều tranh cãi. Ban đầu việc sử dụng hGH trong các phương pháp điều trị sinh sản tập trung vào việc cải thiện chất lượng noãn. Sau đó, nhiều bằng chứng hiện tại cho thấy hGH có tác động tích cực đến môi trường và khả năng tiếp nhận của nội mạc tử cung. Sự hiện diện của hGH và thụ thể của nó trong các tế bào biểu mô của nội mạc tử cung có vai trò chính trong các chức năng như tăng trưởng, tạo mạch máu và giúp phôi làm tổ. Hiện nay, tuy còn nhiều hạn chế nhưng các nghiên cứu đang đánh giá khả năng điều trị của hGH trong các tình trạng như nội mạc tử cung mỏng hoặc thất bại làm tổ nhiều lần.
 
Để giải quyết vấn đề này, nghiên cứu so sánh sự phát triển của nội mạc tử cung trong các chu kỳ kích thích buồng trứng (COH) có kiểm soát ở những bệnh nhân đáp ứng kém trước và sau khi bổ sung hGH. Đây là thiết kế đầu tiên thuộc loại này tập trung vào tác động nội mạc tử cung của việc bổ sung hGH ở những người đã trải qua nhiều chu kỳ COH có và không có điều trị như vậy, cho phép bệnh nhân tự kiểm soát một cách hiệu quả. Mục tiêu chính của nghiên cứu là làm rõ liệu hiệu quả làm tăng độ dày nội mạc tử cung của hGH.
 

2. Thiết kế nghiên cứu:

Bệnh nhân đã trải qua một chu kỳ COH kém trước đó (nhóm chứng) và ở chu kỳ tiếp theo việc sử dụng thêm hGH được coi là liệu pháp bổ trợ, trong khoảng thời gian từ tháng 7 năm 2014 đến tháng 6 năm 2019 tại một trung tâm sinh sản duy nhất. Các yếu tố được khai thác như tuổi (<35, 35–37, 38–40 và >40 tuổi), BMI (kg/m²), chủng tộc (Da trắng, Đông Á, Nam Á, Da đen hoặc Mỹ gốc Phi), sắc tộc (Gốc Tây Ban Nha/La tinh, không phải gốc Tây Ban Nha/Latino) và có hút thuốc hay không. Các đặc điểm sức khỏe sinh sản cũng được thu thập bao gồm tiền sử sản khoa, chẩn đoán của Hiệp hội Công nghệ Hỗ trợ Sinh sản (SART), nồng độ hormone anti-Mullerian (AMH) trong máu (ng/dL) và số lượng noãn được thu thập trong vòng 1 năm kể từ khi bắt đầu chu kỳ COH. Cuối cùng, các chi tiết cụ thể về chu kỳ bao gồm phác đồ COH, số lượng nang noãn, tổng liều gonadotropin, ngày kích hoạt/nồng độ estradiol huyết thanh cao nhất (pg/mL) và loại thuốc/ liều tiêm rụng trứng cũng được ghi lại. Kết quả chính của nghiên cứu này là sự phát triển của nội mạc tử cung, cụ thể là sự thay đổi về độ dày của nội mạc tử cung, đánh giá bằng siêu âm ngả âm đạo từ kết quả mỏng nhất (tại thời điểm ban đầu hoặc lần quét đầu tiên sau khi bắt đầu kích thích buồng trứng) đến kết quả dày nhất (thường vào ngày tiêm mũi rụng trứng/mức estradiol cao nhất) tính bằng milimét.
 

3. Một số kết quả thu nhận được:

Phần lớn bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu có tuổi mẹ cao (trung bình 39,7 tuổi) với dự trữ buồng trứng giảm (69%), da trắng hoặc Châu Á (98%), chưa có con (75%), không béo phì (BMI trung bình 23,8) và không hút thuốc (99%). Tuổi trung bình của nhóm chu kỳ COH là 39,2 tuổi (IQR = 37, 42) và tuổi trung bình của nhóm chu kỳ hGH-COH là 39,9 tuổi (IQR = 38, 42,5). 
Độ dày trung bình của nội mạc tử cung lúc ban đầu đối với chu kỳ COH là 5,62 mm (SD 1,62) và đối với chu kỳ hGH-COH là 4,78 (SD 1,47), ASD = 0,20. Độ dày trung bình của nội mạc tử cung khi tiêm mũi rụng trứng đối với các chu kỳ không hGH là 8,97 (SD 2,25) và đối với các chu kỳ hGH là 9,27 (ASD = 0,13).
 
Để giải quyết câu hỏi nghiên cứu chính, sự phát triển của nội mạc tử cung được so sánh giữa tổng số 159 chu kỳ COH với hGH và 80 chu kỳ không có hGH. Bệnh nhân dung nạp hGH tốt và không có báo cáo về tác dụng phụ hoặc phản ứng bất lợi. Độ dày nội mạc tử cung tăng trung bình lần lượt là 4,5 mm (± SD 2,0) và 3,9 mm (± SD 2,3) ở nhóm hGH và không có hGH. Do đó, trong phân tích chưa điều chỉnh, các chu kỳ có hGH có liên quan đến việc tăng độ dày nội mạc tử cung thêm 0,6 mm so với các chu kỳ không bổ sung hGH (KTC 95%: 0,2–1,1, p = 0,01).
 
Khi điều chỉnh độ tuổi, BMI, chẩn đoán DOR SART, phác đồ kích thích COH cụ thể, tổng liều gonadotropin và ngày tiêm mũi rụng trứng/mức estradiol cao nhất trong phân tích hồi quy mô hình hỗn hợp tuyến tính, các chu kỳ với hGH có liên quan đến sự gia tăng độ dày nội mạc tử cung thêm 0,9 mm khi so sánh với các chu kỳ không có hGH (KTC 95%, 0,4–1,4, p < 0,01).
 

4. Thảo luận

Đây là nghiên cứu đầu tiên đánh giá tác động của việc bổ sung hGH đối với độ dày nội mạc tử cung trong các chu kỳ COH với nhóm chứng là chu kỳ trước của chính họ. Phân tích hồi quy đã điều chỉnh cho thấy độ dày nội mạc tử cung tăng thêm gần 1 mm trong các chu kỳ COH với hGH so với những chu kỳ không có hGH. Trong hỗ trợ sinh sản, hGH thường được nghiên cứu về tác động của nó đối với chất lượng noãn như một liệu pháp bổ trợ trong các chu kỳ IVF/ICSI ở những bệnh nhân đáp ứng kém. Các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát và nghiên cứu quan sát gần đây đã cho thấy hGH có tiềm năng liên quan đến quá trình kích thích ngắn hơn, cải thiện chất lượng noãn và tỷ lệ thụ tinh/phôi chuyển tốt hơn, tuy nhiên, những phát hiện về tỷ lệ thai lâm sàng và tỷ lệ sinh sống vẫn chưa rõ ràng.
 
hGH là một hormone peptide liên quan đến sự phát triển của tế bào, không chỉ được sản xuất bởi thùy trước tuyến yên có tác dụng nội tiết toàn thân, mà còn được sản xuất nội tại ở các mô sinh sản để có tác dụng cận tiết tại chỗ. Biểu hiện các thụ thể hGH trên bề mặt nội mạc tử cung là đáng chú ý trong giai đoạn hoàng thể và được nhận thấy có tương quan với nồng độ progesterone. Người ta cho rằng hGH tăng cường quá trình hình thành mạch máu, cũng như tăng cường khả năng phôi làm tổ thông qua biểu hiện gen được điều chỉnh tăng yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu đối với sự hình thành mạch và integrin beta 3 đối với khả năng tiếp nhận. Mặc dù các nghiên cứu trên động vật và trong thụ tinh nhân tạo đã giúp làm sáng tỏ các cơ chế này, nhưng vẫn còn thiếu dữ liệu lâm sàng về tác động của hGH đối với sự phát triển nội mạc tử cung. Hiện tại, những nghiên cứu như vậy chỉ giới hạn trong loạt trường hợp hoặc nghiên cứu hồi cứu nhỏ.
 
Như đã nhấn mạnh trước đây, điểm mạnh chính của phân tích hồi cứu này là thiết kế nghiên cứu độc đáo của nó. Bằng cách bao gồm tất cả các chu kỳ COH đủ điều kiện với hGH (nhóm điều trị) và so sánh chúng với chu kỳ ngay trước đó mà không có hGH (nhóm chứng), do đó giảm thiểu các yếu tố gây nhiễu tiềm ẩn. Mô hình hỗn hợp tuyến tính cũng được triển khai để kiểm soát thêm các biến nhân khẩu học và chu kỳ cũng ảnh hưởng đến độ dày nội mạc tử cung như tuổi, BMI, tình trạng DOR, phác đồ COH cụ thể, tổng liều gonadotropin và ngày kích hoạt/mức estradiol cao nhất. Những phát hiện của nghiên cứu hỗ trợ đánh giá hGH như một liệu pháp bổ trợ cho những bệnh nhân có tiền sử nội mạc tử cung mỏng và bệnh nhân thất bại làm tổ nhiều lần.
 
Việc gia tăng sử dụng hGH trong hỗ trợ sinh sản đã đặt ra vấn đề rủi ro tiềm ẩn cần cân nhắc khi tư vấn cho bệnh nhân về việc đưa hGH vào các phương pháp điều trị sinh sản. Ở những bệnh nhân thiếu hormone tăng trưởng, việc sử dụng trong thời gian dài có liên quan đến khả năng gia tăng các rối loạn chuyển hóa và gây ung thư, nhưng các liệu trình ngắn, liều thấp trong các chu kỳ hỗ trợ sinh sản không gây ra mối lo ngại tương tự. Tuy nhiên, việc giám sát chặt chẽ sau đó được đảm bảo. Cần thận trọng hơn đối với những bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường do có nguy cơ kháng insulin và kiểm soát đường huyết kém.
 
Tóm lại, hGH không chỉ tác động tích cực đến chất lượng noãn mà còn cả sự phát triển và khả năng tiếp nhận của nội mạc tử cung. Sự cải thiện khoảng 1 mm về độ dày nội mạc tử cung, trong các chu kỳ hGH COH được chứng minh trong nghiên cứu này, có thể hữu ích cho những bệnh nhân có tiền sử kết quả sinh sản kém do nội mạc tử cung mỏng và thậm chí là thất bại làm tổ nhiều lần. Một cách tiếp cận cá nhân được khuyên dùng khi xem xét việc bổ sung hGH vào quy trình chuyển phôi. Các nghiên cứu với quy mô lớn hơn là cần thiết để hiểu rõ hơn về tác động lâm sàng của hGH đối với độ dày nội mạc tử cung và các kết quả mang thai liên quan.
 
Nguồn: Bavan, B., Gardner, R. M., Zhang, W. Y., & Aghajanova, L. (2022). The Effect of Human Growth Hormone on Endometrial Growth in Controlled Ovarian Hyperstimulation Cycles. Journal of Personalized Medicine, 12(12), 1991.

Từ khóa: Ảnh hưởng của hormone tăng trưởng người (hGH) đối với sự phát triển của nội mạc tử cung trong các chu kỳ kích thích buồng trứng có kiểm soát