Kỹ thuật trưởng thành noãn trong ống nghiệm, từ nghiên cứu cơ bản đến thực hành lâm sàng

Tin tức

on Sunday 01-06-2025 11:32pm

Viết bởi: ngoc

ThS. Hồ Lan Trâm - IVFMD Tân Bình

Giới thiệu
Kỹ thuật nuôi trưởng thành noãn non trong ống nghiệm (In vitro maturation - IVM) không phải là một khái niệm mới, kỹ thuật này đã được giới thiệu vào những năm 1940, tuy nhiên, tỷ lệ thành công ban đầu còn hạn chế. Cho đến nay chỉ có 2 nghiên cứu ngẫu nhiên có nhóm chứng so sánh giữa chu kỳ IVM và chu kỳ IVF có kích thích buồng trứng (OS-IVF) và kết quả cho thấy IVM có tỷ lệ sinh sống thấp hơn do tạo ra ít phôi hơn, nhưng vẫn đạt tỷ lệ sinh sống ≥40% ở những bệnh nhân đáp ứng tốt. Một lợi thế nổi bật của IVM giúp giảm nguy cơ gây ra hội chứng quá kích buồng trứng (ovarian hyperstimulation syndrome - OHSS). Mặc dù được ứng dụng rộng rãi trong chăn nuôi, IVM trong điều trị sinh sản người vẫn còn nhiều rào cản như quy trình phức tạp và thiếu tiêu chuẩn hóa giữa các trung tâm. Thảo luận gần đây tại ESHRE Journal Club đã nhấn mạnh lợi ích, tiềm năng và thách thức trong ứng dụng kỹ thuật IVM vào thực hành lâm sàng trong điều trị hỗ trợ sinh sản hiện đại.

Tại sao chúng ta cần IVM?
An toàn là yêu cầu cấp thiết trong quá trình điều trị hỗ trợ sinh sản, đây chính là động lực thúc đẩy thiết lập phương pháp điều trị không gây ra nguy cơ quá kích buồng trứng cho bệnh nhân. Nguy cơ OHSS cao hơn ở phụ nữ có nhiều noãn, như PCOS hoặc có AFC cao (chiếm khoảng 15% bệnh nhân IVF), đây là nhóm bệnh nhân có thể hưởng lợi từ IVM. Ngoài ra, IVM còn phù hợp với bệnh nhân có dự trữ buồng trứng bình thường nhưng kháng gonadotropin, bệnh nhân ung thư nhạy cảm với estrogen, sợ kim tiêm, hoặc muốn tránh dùng hormone. Bên cạnh đó, kỹ thuật IVM còn có nhiều lợi điểm như ít gây đau cho bệnh nhân, không sử dụng hoặc dùng liều thấp thuốc kích thích buồng trứng, giảm số lần đến thăm khám, ít tác dụng phụ, chi phí thấp hơn so với OS-IVF. Vậy nên, IVM giúp giảm rủi ro sức khỏe, chi phí, và bất tiện trong lịch trình, đồng thời tăng sự hài lòng của bệnh nhân. Tuy nhiên, IVM chưa được áp dụng rộng rãi do còn thiếu sự thống nhất về quy trình, hiệu quả chưa ổn định và thiếu các bằng chứng khoa học mạnh mẽ.

Rào cản trong việc áp dụng: quan điểm của bác sĩ lâm sàng
Bên cạnh những lợi ích tiềm năng của IVM, việc ứng dụng của kỹ thuật này ở các trung tâm trên thế giới vẫn hạn chế. Kết quả từ khảo sát cho thấy các bác sĩ gặp 2 thử thách lớn về việc chọc hút noãn non từ nang noãn nhỏ và sự phức tạp trong lựa chọn bện nhân. Đối với khó khăn thứ nhất về chọc hút noãn có thể giải quyết khi bác sĩ được tiếp cận với nguồn tài liệu và các trung tâm đào tạo về kỹ thuật IVM. Bệnh viện Mỹ Đức ở thành phố Hồ Chí Minh (Việt Nam) có các khóa đào tạo về kỹ thuật này, các bác sĩ giàu kinh nghiệm có thể tiếp cận với nang noãn nhỏ với kích thước chỉ 2-3mm. Khó khăn thứ 2 về việc lựa chọn bệnh nhân vì điều này phụ thuộc vào tỷ lệ thành công, phác đồ và kinh nghiệm của mỗi trung tâm. Việc thảo luận giữa an toàn và hiệu quả điều trị không hề đơn giản, tuy nhiên, kỹ thuật IVM vẫn nhận được sự quan tâm lớn từ bệnh nhân.

Rào cản trong việc áp dụng: quan điểm của chuyên viên phôi học
Về phía phòng lab IVF, dường như khó khăn khi việc áp dụng IVM không nằm ở vấn đề kỹ thuật, vì các chuyên viên phôi học có thể thực hiện các kỹ thuật phức tạp hơn như sinh thiết phôi hay ICSI. Khó khăn các chuyên viên phôi học gặp phải là thu nhận cụm noãn - tế bào hạt, bởi vì phức hợp này từ kỹ thuật IVM nhỏ hơn chọc hút thông thường rất nhiều, vì vậy các chuyên viên phôi học cần được đào tạo. Hơn nữa, thách thức của chuyên viên phôi còn nằm ở sự phức tạp trong việc sắp xếp lại quy trình chung của lab để phù hợp với thời gian trưởng thành của noãn từ IVM.
Bên cạnh đó, việc không sử dụng kích thích buồng trứng trong kỹ thuật IVM, khiến toàn bộ kết quả điều trị của bệnh nhân chủ yếu tập trung vào trách nhiệm của chuyên viên phôi học trong phòng nuôi cấy. Vì lý do này, chuyên viên phôi học có thể tiếp cận với kỹ thuật IVM với sự hoài nghi, đặc biệt khi các báo cáo về tỷ lệ trưởng thành noãn dưới mức tối ưu, tiềm năng phát triển và tỷ lệ tạo phôi nang thấp.
Một điểm đáng chú ý khác từ buổi thảo luận tại ESHRE Journal Club là sự do dự trong việc đưa kỹ thuật IVM vào chính sách y tế toàn cầu, được lý giải do trong thực tế, cơ cấu quản lý chủ yếu được nam giới đảm nhiệm trong việc xây dựng hướng dẫn và khuyến nghị, từ đó có thể xem nhẹ trải nghiệm khi điều trị của phụ nữ bao gồm sự đau đớn, khó chịu và bất tiện khi kích thích buồng trứng.

Làm thế nào để nâng cao hiệu quả của kỹ thuật IVM?
Để nâng cao hiệu quả của kỹ thuật IVM cần hiểu rõ về quá trình trưởng thành của noãn. Trong tự nhiên, quá trình trưởng thành nhân và tế bào chất của noãn xảy ra theo từng bước và được đồng bộ để đảm bảo tiềm năng phát triển của noãn. Tuy nhiên, khi noãn non được chọc hút ra khỏi nang để nuôi cấy in vitro, làm cho nồng độ cGMP và cAMP sụt giảm và noãn bắt đầu tái khởi động giảm phân. Điều này dẫn đến sự không đồng bộ về trưởng thành giữa nhân và tế bào chất, từ đó làm giảm tiềm năng phát triển của noãn. Những hiểu biết sâu hơn về sinh lý trưởng thành noãn đã mở ra các chiến lược mới để mô phỏng môi trường nang noãn phát triển trong tự nhiên. Một trong những cải tiến nổi bật là hệ thống IVM hai pha (Biphasic IVM), tiêu biểu là CAPA-IVM. Trong đó, noãn được nuôi cấy ở bước pre-IVM trong 24 giờ nhằm trì hoãn quá trình tái khởi động giảm phân, duy trì sự trao đổi giữa noãn – tế bào hạt và đồng bộ hóa quá trình trưởng thành của noãn. Kết quả cho thấy tỷ lệ trưởng thành, tỷ lệ tạo phôi và có thai cao hơn đáng kể với IVF. Ngoài ra, phôi nang từ CAPA-IVM cũng có tỷ lệ nguyên bội tương đương IVF và biểu hiện gen hay sự methyl hóa DNA được đánh giá tương tự phôi từ IVF. Đáng chú ý, một nghiên cứu vào năm 2024 của Vuong và cộng sự tại Việt Nam cho thấy với hệ thống CAPA-IVM, không cần kích thích buồng trứng nhẹ bằng gonadotropin và chỉ cần chọc hút các nang rất nhỏ cũng có thể đạt hiệu quả tốt.
Gần đây, một hướng tiếp cận khác tập trung vào vai trò sinh lý của các tế bào hỗ trợ buồng trứng (ovarian support cell - OSC), đặc biệt là các tế bào hạt. Năm 2023, Piechota và cộng sự đã đề xuất phương thức nuôi cấy OSC-IVM đơn pha. Trong phương thức này, tế bào gốc vạn năng cảm ứng iPSC biệt hoá thành OSC, tiếp đó, noãn sẽ được đồng nuôi cấy với OSC trong môi trường bổ sung hCG, rFSH, androstenedione và doxycycline. Kết quả từ noãn hiến tặng cho thấy tăng tỷ lệ trưởng thành, tỷ lệ tạo phôi nang và biểu hiện gen tương tự phôi bình thường.
Một ý tưởng đáng chú ý là mô phỏng dao động nhiệt độ sinh lý trong IVM, tương tự như sự thay đổi thân nhiệt trong thời kỳ rụng trứng của cơ thể. Ngoài ra, việc tối ưu hóa nồng độ oxy trong môi trường nuôi cũng giúp tăng hiệu quả IVM. Ví dụ, phần lớn hệ thống IVM (như CAPA-IVM) sử dụng nồng độ O₂ là 20%, còn đối với hệ thống OSC-IVM với nồng độ O₂ là 5% cho kết quả tốt hơn.
Bên cạnh đó, thách thức đặt ra trong việc đánh giá hiệu quả hệ thống IVM trong giai đoạn tiền lâm sàng, bởi tiêu chuẩn vàng hiện tại vẫn là khả năng tạo ra noãn có tiềm năng và chứng minh được khả năng thụ tinh và phát triển thành phôi chất lượng tốt. Điều này đặt ra rào cản đạo đức và kỹ thuật. Các giải pháp thay thế như phân tích siêu cấu trúc và biểu hiện gen của noãn có thể giúp đánh giá năng lực phát triển của noãn mà không cần tạo phôi. Cuối cùng, để cải thiện kết quả IVM, cần chuẩn hóa và hợp nhất các quy trình hiện có, hướng đến xây dựng hướng dẫn chính thức trong thực hành lâm sàng.

Kết luận và triển vọng trong tương lai
Mặc dù là một kỹ thuật được xem là “cũ”, IVM đang được hồi sinh nhờ vào việc kết hợp giữa nghiên cứu cơ bản và ứng dụng lâm sàng, qua đó trở thành một hướng tiềm năng giúp cải thiện trải nghiệm IVF an toàn hơn, ít tốn kém hơn về chi phí điều trị và tốt hơn về cảm xúc.
Trong tương lai cần chuẩn hóa thuật ngữ và kỹ thuật, phổ biến rộng rãi và hiểu rõ các phác đồ IVM cải tiến, tạo điều kiện đào tạo chuyên sâu cho bác sĩ và chuyên viên phôi học. Khi kỹ thuật IVM được nắm vững và tối ưu hoá, sẽ đặt nền móng cho các chiến lược nuôi trưởng thành noãn mới, như quy trình liên quan đến trữ lạnh mô buồng trứng bảo tồn khả năng sinh sản, với kỳ vọng đạt kết quả vượt trội hơn so với các thử nghiệm hiện tại.
Khi kỹ thuật IVM được nắm vững và tối ưu hoá, sẽ đặt nền móng cho các quy trình mới, chẳng hạn như trữ mô buồng trứng để bảo tồn khả năng sinh sản, với tiềm năng mang lại kết quả vượt trội hơn so với các thử nghiệm hiện tại.
Cuối cùng, các cơ quan quản lý chính sách nên tiếp cận vấn đề bằng một tư duy cởi mở, hướng tới xây dựng hướng dẫn điều trị hướng đến cải thiện sức khỏe thể chất và tinh thần cho phụ nữ.

Tài liệu tham khảo: Sofia Makieva, Juan J Fraire-Zamora, Omar Farhan Ammar, George Liperis, Flor Sanchez, Christian C Kramme, Lan N Vuong, Robert B Gilchrist, Pietro Bortoletto, Claudia Massarotti, Road to in vitro maturation (IVM), from basic science to an informed clinical practice, Human Reproduction, Volume 39, Issue 11, November 2024, Pages 2638–2643, https:// doi.org/10.1093/humrep/deae182

Từ khóa: ESHRE, IVM, IVF/ICSI, CAPA-IVM, OSC-IVM

Các tin khác cùng chuyên mục: