CNSH. Khổng Tiết Mây Như – IVFMD
 
Thuật ngữ “thất bại làm tổ liên tiếp – recurrent implantation failure – RIF” được sử dụng không nhất quán với các định nghĩa khác nhau dựa trên độ tuổi của phụ nữ, giai đoạn phát triển và chất lượng phôi được chuyển, chuyển phôi tươi hoặc đông lạnh, cũng như số phôi làm tổ thất bại. Các định nghĩa này không có cơ sở sinh học hỗ trợ dẫn đến một số thách thức ảnh hưởng bệnh nhân và các chuyên gia y học sinh sản trên toàn thế giới. Tỉ lệ lệch bội phụ thuộc rất nhiều vào độ tuổi phụ nữ, các định nghĩa gần đây xem xét trạng thái nguyên bội của phôi được chuyển bằng xét nghiệm di truyền tiền làm tổ (preimplantation genetic testing – PGT-A) hoặc sử dụng độ tuổi để tính toán xác xuất nguyên bội dự kiến. Từ đó ước tính xác suất làm tổ tích lũy hoặc trẻ sinh sống tích lũy (cumulative live birth rate – cLBR) dự kiến đạt được với số phôi chuyển. Nếu con số này vượt quá ngưỡng, được xem là đủ cao để loại trừ tình trạng thất bại làm tổ do lệch bội xảy ra ngẫu nhiên, bệnh nhân có thể được chẩn đoán RIF. Cụ thể trong nghiên cứu của Ata và cộng sự (2021), các phôi nang nguyên bội có tỉ lệ làm tổ (implantation rate – IR) và LBR tương tự nhau trong 3 lần chuyển đơn phôi (single embryo transfer – SET) liên tiếp, dẫn đến xác suất làm tổ tích lũy là 95,2% và xác suất sinh con tích lũy là 92,6% trong số 4429 phụ nữ được đưa vào nghiên cứu. Như vậy, các kết quả này cho thấy RIF “thực sự” không giải thích được sẽ <5% trong quần thể IVF, vì không thấy sự suy giảm có ý nghĩa thống kê ở IR hoặc LBR trên mỗi phôi nang nguyên bội được chuyển trong 3 lần SET trước đó. Do đó, nghiên cứu này sẽ đánh giá tỉ lệ thai lâm sàng (clinical pregnancy rate – CPR) và LBR ở những phụ nữ đã trải qua ít nhất 1 lần chuyển phôi nguyên bội sau 3 lần thất bại khi không có yếu tố nào khác ảnh hưởng đến quá trình làm tổ.

Đây là nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm (26 trung tâm) từ tháng 1/2012 đến tháng 12/2022, thực hiện sàng lọc trên 123.987 bệnh nhân (18-45 tuổi; BMI <40kg/m²) đều thất bại làm tổ 3 lần liên tiếp sau chuyển phôi nguyên bội; trong đó chỉ có khoảng 105 bệnh nhân trải qua thêm ít nhất 1 lần chuyển phôi nang nguyên bội nữa. Bội thể của phôi nang được xác định bằng sàng lọc nhiễm sắc thể toàn diện (comprehensive chromosome screening – CCS) sử dụng NGS hoặc qPCR.

-Kết cục labo: Số noãn trung bình thu được là 17 (12-24,5); trong đó có 13 noãn MII (10-18), tỉ lệ thụ tinh trên mỗi noãn MII là 82,14% (73,86-90,91%), tỉ lệ phôi nang trên mỗi noãn MII là 41,18% (33,33-57,14%), tỉ lệ nguyên bội trên mỗi phôi nang sinh thiết là 62,50% (50-83,33%). Mỗi bệnh nhân có khoảng 4 (2-5) phôi nang nguyên bội trên mỗi chu kỳ. 
-Lâm sàng: độ dày nội mạc tử cung là 8,6±1,55mm. ERA test cũng được thực hiện để đánh giá khả năng tiếp nhận nội mạc. Phác đồ chuẩn bị nội mạc bị thay đổi ở 24,4% bệnh nhân. 75,6% còn lại đều sử dụng cùng một phác đồ chuẩn bị nội mạc trong SET lần 4 và 5.
+Kết quả SET nguyên bội lần 4 và lần 5 là tương đương nhau giữa các trung tâm bao gồm βhCG; CPR và LBR. Cụ thể thì LBR lần lượt là 40% và 53,3%.
+LBR sau SET nguyên bội lần 4 giống với lần 1 (RR=0,84; 95% KTC 0,58-1,21; P=0,29).
+Đối với SET lần 5 thì quá ít để so sánh, cụ thể là 3/7 bệnh nhân đạt LBR là 42,9%.
+cLBR với 5 lần SET nguyên bội đạt 98,1% (95% KTC 96,5-99,6%).
Thất bại làm tổ có thể do yếu tố phôi hoặc tử cung. Quan sát của các tác giả đã cung cấp thêm bằng chứng rằng ngay cả khi không có yếu tố rõ ràng nào ảnh hưởng đến quá trình làm tổ thì phôi thai là yếu tố chính quyết định thành công hay thất bại nhưng có thể đạt được cLBR là 98,1% với 5 phôi nang nguyên bội. Trong trường hợp này, tỉ lệ RIF “thực sự” không giải thích được sẽ <2% ngay cả khi LBR được xem là thước đo kết quả. Vì vậy, điều này sẽ rất có lý khi >90% phụ nữ sẽ có 1 trẻ sinh sống sau 3 lần SET nguyên bội khi không có lý do thất bại nào khác được biết đến. Với việc không thể tránh khỏi là bỏ cuộc trong quá trình điều trị tiếp theo do nhiều lý do, một số ít bệnh nhân đủ điều kiện sẽ tiếp tục chuyển phôi nguyên bội lần 4. Thực tế là <0,1% trong số 123.987 phụ nữ bắt đầu điều trị tại 26 trung tâm trong hơn 10 năm là đủ điều kiện tham gia nghiên cứu hiện tại.

Một điều cần lưu ý là kết quả của nghiên cứu này không phải về hiệu quả PGT-A mà các tác giả sử dụng SET nguyên bội làm mô hình để nghiên cứu tỉ lệ mắc và nguyên nhân của RIF. Trong bối cảnh này, PGT-A có tác dụng loại trừ các phôi nang lệch bội nhiễm sắc thể hoàn toàn, có tiềm năng không đáng kể đối với thai lâm sàng và trẻ sinh sống để giảm nhiễu dữ liệu. Mặc khác, chỉ riêng tình trạng nguyên bội không phải là yếu tố duy nhất quyết định khả năng có trẻ sinh sống. Trước hết, mặc dù các chiến lược xét nghiệm phôi hiện tại cho phép phát hiện các lệch bội phân đoạn, độ phân giải của các xét nghiệm thường dùng có thể khác nhau và chúng không thể phát hiện các đột biến gene có thể ngăn cản quá trình làm tổ ngay cả với số lượng bản sao nhiễm sắc thể bình thường. Có những yếu tố phôi khác quyết định tiềm năng sinh con sống của phôi nang nguyên bội, ví dụ như chất lượng hình thái, tốc độ phát triển cũng như những yếu tố vẫn chưa được xác định.

Nhìn chung, kết quả về tỉ lệ làm tổ và sinh con tương tự với SET nguyên bội lần 4 và 5 càng củng cố thêm quan điểm cho rằng RIF không giải thích được thường là do yếu tố phôi, trong khi không thể loại trừ hoàn toàn yếu tố nội mạc tử cung. Do đó, mỗi phôi mới đại diện cho một cơ hội khác để sinh con và cLBR có thể đạt tới 98,1% sau 5 lần SET nguyên bội. Mặt khác, phía lâm sàng cần tư vấn trung thực và cảm thông cho bệnh nhân về nguyên nhân có thể xảy ra cũng như tiên lượng tương lai, bao gồm lắng nghe, thừa nhận và tôn trọng mối quan tâm và cảm xúc của họ, tránh các xét nghiệm và can thiệp không cần thiết có giá trị chưa được chứng minh (tham khảo các xét nghiệm không được khuyến cáo ở hướng dẫn ESHRE về RIF 2023) và cung cấp một lần chuyển phôi mới có thể duy trì động lực và kinh tế của họ, ngăn ngừa tình trạng bỏ cuộc và giúp họ đạt được mục tiêu sinh sản. Việc lập kế hoạch trước cho khả năng cần chuyển nhiều phôi có thể giúp bệnh nhân duy trì hy vọng sau một lần chuyển phôi không thành công và có thể giảm nguy cơ ngừng điều trị.
Tóm lại, kết quả nghiên cứu cho thấy rằng một khi nguyên nhân rõ ràng gây ra tình trạng thất bại làm tổ bị loại trừ, ở những bệnh nhân đã chuyển 3 phôi nang nguyên bội trước đó mà không làm tổ, phôi nang nguyên bội thứ 4 và thứ 5 đạt được LBR tương tự. Cũng cần lưu ý rằng, liệu phôi nang nguyên bội thứ 6 có đạt được IR/LBR tương tự hay không vẫn chưa được biết và cần nghiên cứu thêm để xác định kết quả của lần chuyển phôi thứ 6 và các lần tiếp theo.
 
Nguồn: Gill P, Ata B, Arnanz A, Cimadomo D, Vaiarelli A, Fatemi H, Ubaldi FM, Velasco JAG, Seli E. Does recurrent implantation failure exist? Prevalence and outcomes of five consecutive euploid blastocyst transfers in 123.987 patients. Human Reproduction. 2024 Mar.

Từ khóa: IVF, ART, thất bại làm tổ, PGT, trẻ sinh sống.