CVPH. Nguyễn Thành Nam IVFMD SIH
 
Hiện nay, ngày càng có nhiều bệnh nhân tìm đến các trung tâm hỗ trợ sinh sản để điều trị vô sinh. Với sự hỗ trợ của các kỹ thuật như thụ tinh trong ống nghiệm cổ điển (in vitro fertilization – IVF) và tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (intracytoplasmic sperm injection – ICSI), nhiều bệnh nhân vô sinh đã có cơ hội mang thai bằng noãn của chính họ. Tuy nhiên, vẫn có một số lượng lớn bệnh nhân không thể mang thai do thất bại nhiều lần trong IVF/ICSI. Các nguyên nhân có thể như đáp ứng kém với kích thích buồng trứng, chất lượng giao tử kém, thất bại trong thụ tinh, hoặc ngừng phát triển phôi sớm.
 
Trong đó việc phôi ngừng phát triển sớm là nguyên nhân lớn nhất dẫn đến thất bại trong chu kỳ IVF/ICSI. Các đột biến và khiếm khuyết trong sự trưởng thành của noãn có sự ảnh hưởng lớn với sự phát triển phôi. Các đột biến này có thể xuất hiện trong quá trình sinh noãn, giảm phân, trưởng thành noãn, trưởng thành tế bào chất, hình thành màng Zona và trong cả bộ gen của ty thể noãn.
 
1.Tổng quan về quá trình sinh noãn và trưởng thành noãn
 
Trong giai đoạn tiền dậy thì, các tế bào mầm sinh dục sau di cư tương tác với các tế bào soma đang biệt hóa của mô buồng trứng và tạo thành các tế bào mầm sinh dục cái. Sau kỳ đầu giảm phân I, noãn bào ngưng phát triển (giai đoạn túi mầm GV). Cho đến trước tuổi dậy thì, noãn bào được duy trì ở trạng thái không hoạt động.
 
Ở tuổi dậy thì, sự giải phóng hormone luteinizing (LH) sẽ khiến các noãn ở trạng thái không hoạt động sẽ tiếp tục quá trình giảm phân I, kết quả tạo thành thể cực thứ nhất (PB1). Sau đó, noãn đi vào giảm phân II và dừng lại ở kỳ giữa giảm phân II (MII) cho đến khi thụ tinh. Giảm phân II chỉ hoàn thành sau khi noãn được thụ tinh bởi tinh trùng.
 
Các khiếm khuyết khác nhau trong giảm phân thường dẫn đến sự phân chia nhiễm sắc thể bất thường và là một số nguyên nhân gây ngừng trưởng thành noãn. Các khiếm khuyết này thường dẫn đến sự thất bại của thủ thuật IVF/ICSI hoặc gây sẩy thai sớm.
 
2. Các gen ảnh hưởng đến sự trưởng thành noãn
Một số gen đã được phát hiện là gây ngừng trưởng thành noãn và thất bại thụ tinh. Trong đó gen thường xuyên bị đột biến nhất là gen TUBB8 dẫn đến suy giảm sự trưởng thành và phát triển của noãn bào. Gen TUBB8 giúp hình thành hệ thống vi ống đóng vai trò quan trọng trong sự tạo thoi vô sắc trong quá trình giảm phân. Do đó những bệnh nhân đột biến gen này thường sẽ bị thất bại thụ tinh, ngừng phát triển phôi sớm và thất bại làm tổ.
 
Các đột biến gen CDC20 cũng là nguyên nhân gây ra ngừng trưởng thành noãn ở người, thất bại thụ tinh và ngừng phát triển phôi sớm.
 
Các đột biến gen TRIP13 gây teo noãn và ngừng phát triển phôi sớm.
 
Các đột biến gen PATL2 cũng gây thất bại thụ tinh và ngừng phát triển phôi sớm.
 
3. Các gen ảnh hưởng đến SCMC
Một số gen ảnh hưởng đến sự hình thành các thành phần của phức hợp dưới vỏ não của mẹ (subcortical maternal complex – SCMC), một phức hợp đa protein được biểu hiện trong noãn và phôi và có chức năng quan trọng trong quá trình phát triển phôi sớm. Các đột biến trong gen SCMC cũng gây thất bại thụ tinh và ngừng phát triển phôi sớm.
 
Đột biến gen KHDC3L gây sự phát triển quá mức của nguyên bào nuôi và làm ngưng phát triển phôi.
 
Đột biến gen NLRP2 cũng gây thất bại thụ tinh và ngưng phát triển phôi.
 
Đột biến gen NLRP5 gây thất bại thụ tinh và ngừng phát triển phôi giai đoạn 2 đến 7 tế bào
 
Gen PADI6 cần thiết cho việc kích hoạt bộ gen phôi, đột biến gen này khiến quá trình phát triển phôi bị ngừng trước giai đoạn 4 tế bào.
 
Đột biến gen TLE6 dẫn đến sự phân cắt không đối xứng và sự ngừng phát triển phôi sớm.
 
4. Các gen ảnh hưởng sự hình thành nên màng Zona
Zona pellucida (ZP) là một hệ thống glycoprotein rất quan trọng cho sự phát triển của noãn, sự thụ tinh (thông qua việc tạo ra phản ứng với acrosome tinh trùng và ngăn ngừa đa thụ tinh) và sự phát triển phôi trước khi làm tổ.
 
Đột biến gen ZP1 làm mất protein ZP1 qua đó không thể tạo thành protein ZP3 và ZP4 và làm sự tương tác với ZP2 bị gián đoạn, cuối cùng dẫn đến sự vắng mặt của zona pellucida. Kết quả là bệnh nhân bị thất bại IVF/ICSI do noãn thiếu ZP.
 
Các đột biến gen ZP4 cũng làm suy giảm khả năng lắp ráp của protein ZP và do đó dẫn đến thoái hóa noãn.
 
5. DNA ty thể và khả năng phát triển của phôi
Ở người, giao tử đực và giao tử cái không hoàn toàn ngang nhau về vai trò đóng góp vật chất di truyền cho phôi. Ngoài bộ gen nhân đơn bội của mẹ, noãn còn cung cấp bộ gen của ty thể (mtDNA) cho phôi. Do đó, các khiếm khuyết khác nhau trong mtDNA được di truyền từ mẹ có thể gây ảnh hưởng lớn đến sự phát triển của phôi sau này.
 
Vai trò của ty thể và mtDNA đối với chất lượng giao tử và phôi, khả năng phát triển của phôi đã được thể hiện trong nhiều nghiên cứu. Những nghiên cứu này đã tìm thấy mối tương quan giữa lượng mtDNA và lượng ATP trong noãn và những chỉ số này có liên quan nhiều với tiềm năng phát triển của phôi trước làm tổ.
 
Do đó, những khiếm khuyết trong ty thể và mtDNA là nguyên nhân gây giảm khả năng phát triển của phôi, việc xác định số lượng mtDNA trong bộ gen của noãn giúp cung cấp thêm thông tin về chất lượng noãn và tiên lượng khả năng phát triển của phôi.
 
6. Các gen khác có thể ảnh hưởng đến noãn và phôi
Đột biến gen WEE2 dẫn đến tình trạng noãn không thể vượt qua giai đoạn MII và kết quả là sự thất bại trong quá trình thụ tinh (noãn của những bệnh nhân này có hình thái bình thường, nhưng sau ICSI những noãn này dù có tạo thể cực thứ hai nhưng không tạo thành hợp tử).
 
Đột biến gen PANX1 gây tình trạng noãn bị thoái hóa trước hoặc ngay sau khi thụ tinh.
 
Đột biến REC114 gây ngừng trưởng thành noãn và ngừng phát triển phôi sớm.
 
 
 
7. Kết luận
Đối với các cặp vợ chồng vô sinh đã trải qua sự thất bại nhiều lần khi điều trị IVF do thất bại thụ tinh và phôi ngừng phát triển, chất lượng giao tử đặc biệt là chất lượng noãn là thành phần quan trọng đóng góp cho sự phát triển của phôi và là yếu tố quyết định thành công của chu kỳ IVF và quá trình mang thai. Tuy nhiên cho đến nay, hình thái noãn là chỉ số đánh giá chất lượng duy nhất được sử dụng trong các trong các trung tâm IVF.
 
Vì vậy, việc tìm kiếm các công cụ giúp phát hiện các đột biến gây bệnh ở các gen liên quan đến khả năng phát triển của noãn sẽ rất cần thiết cho việc tư vấn di truyền và lựa chọn các chiến thuật để giải quyết những trường hợp thất bại thụ tinh và phôi ngừng phát triển trong IVF ở tương lai.
 
Tài liệu tham khảo: Olga Aleksandrovna Solovova , Vyacheslav Borisovich Chernykh. Genetics of Oocyte Maturation Defects and Early Embryo Development Arrest. October 22, 2022. https://doi.org/10.3390/genes13111920

Từ khóa: phôi; vô sinh nữ; sự thụ tinh; gen; sinh sản ở người; noãn; sự sinh noãn