CVPH. Phạm Duy Tùng – IVFMD Tân Bình
 
Kích thích buồng trứng (KTBT) là một quy trình quan trọng trong thụ tinh ống nghiệm (TTON). Đối với phân nhóm bệnh nhân có đáp ứng buồng trứng kém (poor ovarian responders - POR), việc KTBT chỉ có thể chiêu mộ được vài nang noãn phát triển, thậm chí không có nang noãn nào có thể phát triển được. Cho đến năm 2011, chưa có một thuật ngữ thống nhất dành cho nhóm bệnh nhân này nên một số chuyên gia chấp nhận thuật ngữ đáp ứng buồng trứng kém. Vào năm 2016, nhóm POSEIDON đưa ra một khái niệm mới cho nhóm bệnh nhân có tiên lượng kém giúp phân loại tốt hơn nhằm đưa ra các phác đồ điều trị được cá nhân hoá cho bệnh nhân dựa trên độ tuổi và các chỉ số đánh giá dự trữ buồng trứng trước khi kích thích (AFC < 5, AMH < 1,2 ng/mL). Bệnh nhân đáp ứng với KTBT kém thường có tỷ lệ trẻ sinh sống thấp trong các chu kỳ thực hiện TTON. Dự trữ buồng trứng giảm dẫn đến đáp ứng buồng trứng kém là điều chắc chắn với phụ nữ lớn tuổi. Còn đối với nhóm bệnh nhân trẻ tuổi nguyên nhân dẫn đến tình trạng này vẫn còn là điều bí ẩn đối với những nhà nghiên cứu.
 
Telomere là những đoạn DNA lặp lại (TTAGGG) nằm ở đầu mút của các nhiễm sắc thể có chức năng bảo vệ, hỗ trợ quá trình trao đổi đoạn trong quá trình giảm phân và sẽ ngắn dần đi khi tế bào nguyên phân. Telomere giúp đảm bảo tính toàn vẹn của DNA thông qua việc ngăn ngừa cơ chế tự phân huỷ DNA của cơ thể khi nhận thấy có sự hiện diện của các DNA mạch đôi bị tổn thương, đồng thời ngăn chặn việc kết hợp các đầu mút DNA với nhau. Trong mỗi lần nguyên phân, một phần DNA ở đầu mút sẽ mất đi do sự nhân lên không hoàn chỉnh ở mạch chậm, dẫn đến sự ngắn dần đi của telomere, khi đoạn DNA bảo vệ này mất đi, tế bào sẽ không thể nguyên phân nữa và bắt đầu chết theo chương trình - apoptosis. Telomere rất nhạy cảm với ROS (gốc oxi hoá khử) và sự ngắn dần của telomere là một trong những nguyên nhân khiến các bệnh liên quan đến lão hoá phát triển. Telomerase, một enzyme được cấu thành bởi RNA telomerase và telomerase phiên mã ngược, có chức năng duy trì độ dài của telomere bằng cách kéo dài đoạn telomere ra, từ đó giúp tế bào tránh sự lão hoá và kéo dài tuổi thọ của tế bào.
 
Các nang noãn bao gồm noãn và các tế bào hạt xung quanh có chức năng kiểm soát sự phát triển của noãn và duy trì sự phát triển của nang, đóng vai trò quan trọng trong hoạt động của buồng trứng. Sự phát triển của nang noãn đòi hỏi số lượng tế bào hạt phát triển một cách chính xác từ vài tế bào lên hàng chục ngàn tế bào trước khi phóng noãn. Ở người, telomerase sẽ hoạt động tại buồng trứng bình thường, ở tế bào noãn và phôi. Đã có những nghiên cứu cho thấy các tế bào hạt cũng có sự hoạt động của enzyme này và chứng minh hoạt động của telomerase có vai trò quan trọng trong sự già hoá của noãn cũng như liên quan đến nguyên nhân hiếm muộn, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân lớn tuổi. Nghiên cứu này được thực hiện nhằm so sánh chiều dài telomere trong tế bào hạt ở 3 nhóm bệnh nhân: nhóm bệnh nhân trẻ tuổi có đáp ứng bình thường, nhóm bệnh nhân trẻ tuổi có đáp ứng kém và nhóm bệnh nhân lớn tuổi có thực hiện KTBT để TTON.
 
Theo tính toán của nhóm nghiên cứu, cần ít nhất 7 mẫu trong mỗi nhóm để phát hiện được sự khác biệt có ý nghĩa thống kê ở mỗi nhóm. Các tế bào hạt được thu nhận với sự đồng thuận của bệnh nhân và được thu nhận bằng 2 phương pháp: phương pháp thu cặn lắng và phương pháp lọc sử dụng màng lọc tế bào. Tế bào hạt sau khi thu nhận sẽ được tách chiết DNA và chạy PCR 4 lần để xác định độ dài của telomere. Mỗi thí nghiệm sẽ được lặp lại ít nhất 3 lần.
 
Kết quả được phân tích trên 51 bệnh nhân, 20 trong đó thuộc nhóm có đáp ứng bình thường và trẻ tuổi, 8 bệnh nhân thuộc nhóm POR và 23 bệnh nhân nằm ở nhóm bệnh nhân lớn tuổi. Đúng như dự đoán thì số lượng nang đáp ứng với KTBT (≥13mm) ở nhóm bệnh nhân trẻ tuổi cao hơn đáng kể so với nhóm POR và nhóm bệnh nhân lớn tuổi (9,4±8,3 so với 2,9±1,4 và 5,3±4,5 với p<0,02), tương tự với số noãn chọc hút được (13,2±15,8 so với 5±6,2 và 8,3±8,1 với p<0,007).
 
Độ dài telomere ở nhóm bệnh nhân trẻ tuổi có đáp ứng bình thường cũng dài hơn đáng kể so với nhóm POR trẻ tuổi (15,5 so với 9,6 KB, p<0,001) và nhóm bệnh nhân lớn tuổi (15,5 so với 10,66 KB, p<0,001). Không có sự khác biệt mang ý nghĩa thống kê giữa nhóm POR và nhóm bệnh nhân lớn tuổi.
 
Nghiên cứu cho thấy telomere ở những bệnh nhân trẻ tuổi có đáp ứng với KTBT bình thường dài hơn đáng kể so với những bệnh nhân POR hay những bệnh nhân lớn tuổi. Phát hiện này có thể góp phần đưa telomere thành một trong những yếu tố tiên lượng về số lượng cũng như chất lượng noãn trong các chu kỳ IVF, thậm chí đến kết quả phôi như trong nghiên cứu của Keefe và cộng sự (2005) cho thấy mối liên quan giữa telomere trong noãn non đến tỷ lệ phân mảnh phôi bào. Việc telomere ngắn đi có thể là dấu hiệu cho thấy tế bào bị lão hoá và đã gần đến quá trình apoptosis. Điều này khiến chức năng bảo vệ nhiễm sắc thể bị ảnh hưởng. Nguyên nhân của việc telomere ngắn đi nhanh chóng có thể xuất phát từ tâm lý căng thẳng hoặc do tuổi tác của bệnh nhân. Một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến độ dài telomere có thể kể đến như stress oxi hoá, stress do các yếu tố sinh u và các yếu tố nội bào. Đối với các tác nhân bên ngoài, chế độ ăn uống và việc sử dụng một số loại thuốc có thể gây thay đổi pH nội bào khiến enzyme telomerase mất chức năng dẫn đến telomere không được kéo dài. Phát hiện này cũng có thể được sử dụng để đưa ra các biện pháp can thiệp nhằm kéo dài telomere từ đó cải thiện kết quả IVF. Tuy nhiên, vẫn cần có những nghiên cứu được thực hiện thêm nhằm kiểm định hiệu quả cũng như tiềm năng của phương pháp này.
 
 
Nguồn: Yung Y, Maydan SA, Bart Y, Orvieto R, Aizer A. Human granulosa cells of poor ovarian responder patients display telomeres shortening. J Assist Reprod Genet. 2023;40(8):1943-1947. doi:10.1007/s10815-023-02860-6

Từ khóa: Tế bào hạt của bệnh nhân đáp ứng buồng trứng kém biểu hiện đoạn Telomere ngắn hơn bình thường