CNSH Võ Minh Tuấn – IVFMD Tân Bình

Sự thụ tinh là sự hợp nhất giữa các giao tử đơn bội để tạo ra thế hệ con lưỡng bội, bao gồm ba bước cụ thể là sự xâm nhập của tinh trùng, hợp nhất màng tế bào và kích hoạt tế bào noãn. Bước đầu tiên là sự xâm nhập của tinh trùng qua màng trong suốt (zona pellucida – ZP) bao quanh noãn, một số các tác nhân bao gồm cả ACROSIN, hoạt động đồng thời để phá vỡ ZP trong phản ứng acrosome giúp tinh trùng xâm nhập vào ZP. Ngay sau khi có sự hợp nhất giữa tinh trùng và màng tế bào noãn, tinh trùng giải phóng phospholipase C zeta (PLC) vào tế bào chất, bắt đầu dao động canxi tế bào, kích hoạt hoạt hóa tế bào noãn, quá trình giảm phân tiếp tục và sự hình thành tiền nhân. Do đó, khả năng di chuyển bình thường của tinh trùng là cần thiết để thụ tinh thành công và vô sinh thường được cho là do tinh trùng không có khả năng di chuyển quãng đường dài để thụ tinh với noãn. Mặc dù cả IVF và ICSI đều là giải pháp hiệu quả, nhưng thất bại thụ tinh hoàn toàn (total fertilization failure – TFF) vẫn có thể xảy ra, cho thấy có sự tham gia của các yếu tố bổ sung để đạt được khả năng thụ tinh này. TFF là quá trình tế bào noãn trưởng thành không thể hình thành hai tiền nhân trong vòng 18 giờ sau khi thụ tinh, xảy ra lần lượt ở 5–10% và 1–3% chu kỳ IVF và ICSI. Dữ liệu hiện tại cho thấy nguyên nhân chính của TFF sau ICSI là do thiếu các nhân tố hoạt hóa tế bào noãn (oocyte activation deficiency – OAD) và có thể do khiếm khuyết di truyền liên quan đến rối loạn PLCζ tinh trùng dẫn đến TFF. Ngoài các yếu tố liên quan đến tinh trùng, chất lượng noãn, các khiếm khuyết về protein liên quan đến sự hình thành ZP, sự phát triển phức hợp dưới vỏ cũng là yếu tố quyết định sự thành công của quá trình thụ tinh …
 
ACROSIN được mã hóa bởi gen ACR, là một enzym chính của acrosome và chỉ biểu hiện ở acrosome của đầu tinh trùng. Sự ức chế acrosin ngăn chặn sự xâm nhập của tinh trùng vào màng trong suốt (ZP) ở một số loài, bao gồm cả con người. Việc bất hoạt ACR ở chuột gây vô sinh do quá trình thụ tinh bị chặn hoàn toàn. Đáng chú ý, không có báo cáo nào về đột biến ACR liên quan đến thất bại thụ tinh hoàn toàn ở người. Nghiên cứu này xác định được một đột biến vô nghĩa đồng hợp tử mới của ACR trong một gia đình với 2 anh em bị ảnh hưởng, cả hai đều trải qua TFF trong các lần làm IVF. Sự biểu hiện ACROSIN bị gián đoạn và bất thường của acrosome trong tinh trùng đã chứng minh là do đột biến mất chức năng này. Bằng chứng này nhấn mạnh vai trò then chốt của ACROSIN trong sự xâm nhập của tinh trùng và cung cấp những hiểu biết có giá trị về cơ sở di truyền của TFF ở người. Dữ liệu được thu thập từ 8 cặp vợ chồng vô sinh đã trải qua TFF trong các lần IVF/ICSI. Các xét nghiệm chức năng đã được sử dụng để xác minh yếu tố di truyền. Thêm vào đó, các thử nghiệm bằng phương pháp SUZI (Subzonal insemination) và IVF đã được thực hiện để xác định cơ chế bệnh sinh chính xác của TFF do thiếu hụt ACROSIN gây ra.
 
Kết quả cho thấy đột biến vô nghĩa đồng hợp tử ở ACR là c.167G>A, p.Trp56X, được xác định ở hai anh em trai vô sinh. Đột biến hiếm gặp này gây ra sự thiếu hụt ACROSIN và khiếm khuyết siêu cấu trúc acrosome ở tinh trùng. Tinh trùng bị thiếu ACROSIN không thể thâm nhập vào ZP, cản trở sự liên kết của tinh trùng, phá vỡ hình thành giao tử và ngăn chặn sự kích hoạt tế bào noãn. Nghiên cứu còn cho thấy TFF do thiếu hụt ACROSIN có thể sử dụng phương pháp SUZI hoặc ICSI để điều trị. Đối với TFF liên quan đến đột biến ACR, nghiên cứu chứng minh rằng sự xâm nhập ZP của tinh trùng không thành công là nguyên nhân duy nhất gây ra TFF, và có thể dùng phương pháp ICSI hoặc SUZI mà không cần AOA để điều trị. Do đó, quy trình ICSI tiêu chuẩn không có AOA được khuyến nghị cho TFF liên quan đến đột biến về ACR. Kết quả cho thấy, việc sử dụng phương pháp SUZI hoặc ICSI có thể giúp vượt qua TFF do thiếu hụt ACROSIN một cách hiệu quả và cuối cùng có thể dẫn đến mang thai thành công.
 
Tóm lại, nghiên cứu cung cấp bằng chứng trực tiếp đầu tiên làm rõ rằng đột biến trong ACR gây vô sinh nam dẫn đến TFF ở người có thể sử dụng ICSI mà không cần AOA để điều trị, mang đến kết quả thai tốt. Nghiên cứu này mang lại cái nhìn mới hơn về chẩn đoán và điều trị TFF ở người, giúp mở rộng hiểu biết về các gen liên quan đến TFF, cung cấp thông tin để tư vấn di truyền và hướng điều trị phù hợp cho những bệnh nhân này.
 
Nguồn: Hua R, Xue R, Liu Y, Li Y, Sha X, Li K, Gao Y, Shen Q, Lv M, Xu Y, Zhang Z, He X, Cao Y, Wu H. ACROSIN deficiency causes total fertilization failure in humans by preventing the sperm from penetrating the zona pellucida. Hum Reprod. 2023 Apr 2:dead059. doi: 10.1093/humrep/dead059. Epub ahead of print. PMID: 37004249.

Từ khóa: Sự thiếu hụt ACROSIN và thất bại thụ tinh hoàn toàn ở người