CNSH. Nguyễn Trung Kiên – IVF Vạn Hạnh, Bệnh viện Vạn Hạnh
 
Đặt vấn đề
Việc xây dựng một hướng dẫn đánh giá và lựa chọn phôi khả dụng tối ưu trong dự đoán tỉ lệ làm tổ của phôi vẫn còn là thách thức lớn của ngành hỗ trợ sinh sản (In-vitro Fertilisation – IVF) hiện nay. Trong những năm qua, một số phương pháp không xâm lấn và xâm lấn hỗ trợ đánh giá và lựa chọn phôi đã được phát triển, chẳng hạn như đánh giá hình thái phôi vào các thời điểm khách nhau, hình thái động học, sinh thiết phôi để xét nghiệm di truyền tiền làm tổ và các hướng tiếp cận “-omic”. Preimplantation genetic testing for aneuploidy (PGT-A) là một xét nghiệm di truyền tiền làm tổ phôi được sử dụng rộng rãi hiện nay, thông qua sinh thiết tế bào lá nuôi (Trophectoderm - TE) và phân tích toàn bộ nhiễm sắc thể (NST) của nhóm tế bào này. PGT-A hỗ trợ các chuyển gia xác định phôi tiền làm tổ IVF có bộ nhiễm sắc thể bình thường (nguyên bội) hay bất thường (lệch bội). Kết quả có thể được sử dụng để dự đoán tiềm năng làm tổ của phôi cũng như một số bất thường di truyền đang hiện hữu, giúp đưa ra những quyết định sử dụng phôi khác nhau như có sử dụng phôi đó hay không, thứ tự ưu tiên chuyển của các phôi từ đó hy vọng cải thiện khả năng thành công của chu kỳ. Tuy nhiên, giá trị ứng dụng của kỹ thuật này chưa cao, dao động chỉ khoảng 50–60% theo hai nghiên cứu của Chen và cộng sự (2015) cũng như Dahdouh và cộng sự (2015). Vẫn tồn tại nhiều lỗ hổng kiến ​​thức về nguyên nhân gây ra sự thất bại trong các chu kỳ của phôi nang nguyên bội (Euploid) được gọi là “The Black Box of Implantation – Chiếc Hộp Đen Chứa Đựng Những Bí Ẩn Về Quá Trình Làm Tổ". Tin tưởng rằng có thể giải mã phần nào đó “chiếc hộp đen”, nhóm tác giả đã thực hiện tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp này để phân tích kỹ lưỡng tất cả các đặc điểm của phôi thai, mẹ, cha, lâm sàng và xét nghiệm có thể trực tiếp hoặc gián tiếp ảnh hưởng đến sự thành công trong sinh sản hay thất bại trong việc làm tổ của các phôi nang nguyên bội.
 
Phương pháp tìm kiếm
Một cuộc tìm kiếm tài liệu nghiên cứu có tính hệ thống đã được tiến hành mà không giới hạn thời gian cho đến tháng 8 năm 2021. Các từ khóa như “blastocyst, day5 embryo, day6 embryo, day7 embryo” cùng với “euploid, chromosomally normal, preimplantation genetic testing” và “implantation, implantation failure, miscarriage, abortion, live birth, biochemical pregnancy, recurrent implantation failure” được sử dụng để tìm kiếm. Nhìn chung, 1608 nghiên cứu đã được tìm thấy và đưa vào danh sách chọn lọc. Tài liệu sử dụng bao gồm tất cả các nghiên cứu lâm sàng tiến cứu, hồi cứu và các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) đánh giá bất kỳ đặc điểm nào liên quan đến tỷ lệ sinh sống (Live birth rate - LBR) và/hoặc tỷ lệ sảy thai (Miscarriage rate - MR) trong số phôi nang nguyên bội (không khảm) đã chuyển sau khi sinh thiết TE và PGT-A. Tổng cộng, 41 đánh giá và 372 bài báo đã được chọn, chia nhóm và phân tích sâu. Bố trí nghiên cứu tuân theo hướng dẫn PRISMA, áp dụng mô hình PICO và phương pháp chấm điểm ROBINS-I và ROB 2.0 để đánh giá tính thực tế của các giả định. Độ lệch giữa các nghiên cứu về LBR cũng được đánh giá bằng cách sử dụng kiểm tra trực quan các ô hình phễu và phương pháp cắt và lấp đầy. Việc xem xét các nghiên cứu có đồng nhất hay không được giải quyết bằng cách sử dụng I ². Bất cứ khi nào không phù hợp với bài phân tích tổng hợp, các nghiên cứu được đưa vào sẽ được mô tả đơn giản về kết quả của chúng. 
 
Kết quả
Tất cả tài liệu gồm 372 bài báo gốc (335 nghiên cứu hồi cứu, 30 nghiên cứu tiến cứu và 7 RCT) và 41 đánh giá. Tuy nhiên, hầu hết các nghiên cứu đều là hồi cứu hoặc có cỡ mẫu nhỏ, do đó dễ bị sai số, làm giảm chất lượng của bằng chứng xuống mức thấp hoặc rất thấp. Các yếu tố được khảo sát và cho thấy có liên quan đến việc thất bại làm tổ của phôi nang gồm: Số lượng tế bào trong khối phôi bào (Inner cell mass – ICM) thấp (7 nghiên cứu, OR: 0,37, KTC 95%: 0,27–0,52, I ²  = 53%), tương tự với TE (9 nghiên cứu, OR: 0,53, KTC 95%: 0,43–0,67, I ²  = 70 %), chất lượng chung phôi nang thấp hơn BB theo tiêu chuẩn Gardner (8 nghiên cứu, OR: 0,40, KTC 95%: 0,24–0,67, I ²  = 83%), phôi chậm phát triển (18 nghiên cứu, OR: 0,56, KTC 95%: 0,49 –0,63, tôi ² = 47%), và phôi phân chia bất thường sau khi phân tích động học phát triển thông qua hệ thống nuôi cấy phôi quan sát liên tục (Timelapse) như phân cắt bất thường, sụp phôi nang tự phát, thời gian hình thành phôi dâu dài hơn, thời gian xuất hiện và phát triển của khoang phôi đều liên quan đến kết quả sinh sản kém hơn. LBR giảm ở nhóm phụ nữ ≥38 tuổi, ngay cả khi có sự hỗ trợ từ PGT-A (7 nghiên cứu, OR: 0,87, KTC 95%: 0,75–1,00, I ²  = 31%) và nhóm phụ nữ thừa cân (2 nghiên cứu, OR: 0,66, KTC 95%: 0,55–0,79, I ²  = 0%). Sảy thai cũng cao hơn ở hai nhóm đối tượng trên (2 nghiên cứu, OR: 1,8, KTC 95%: 1,08–2,99, I ² = 52%). Các ca có tiền sử thất bại làm tổ nhiều lần cũng cho thấy LBR thấp hơn khi đã đậu thai (3 nghiên cứu, OR: 0,72, KTC 95%: 0,55–0,93, I ² = 0%). Cuối cùng, phôi trải qua nhiều lần đông lạnh (2 nghiên cứu, OR: 0,41, KTC 95%: 0,22–0,77, I ² = 50%) hoặc số lượng lớn tế bào được sinh thiết có thể làm giảm nhẹ LBR (3 nghiên cứu, OR: 1,41, KTC 95%: 1,18–1,69, I ²  = 0%).
 
Mở rộng
Việc chọn lọc phôi kỹ lưỡng giúp rút ngắn thời gian mang thai, đồng thời giảm thiểu rủi ro thai sản. Do đó, việc xác định các yếu tố liên quan đến khả năng sinh sản của phôi nang nguyên bội là rất quan trọng, từ đó triển khai xây dựng quy trình lâm sàng an toàn và hiệu quả hơn. Nghiên cứu trong tương lai nên được hướng tới: (1) nghiên cứu có hệ thống về các cơ chế liên quan đến giảm khả năng sinh sản người; (2) tương tác phân tử giữa phôi và nội mạc tử cung; (3) tiêu chuẩn hóa/tự động hóa quy trình đánh giá phôi và quy trình IVF; (4) bổ sung các công cụ hỗ trợ lựa chọn phôi, tốt nhất là không có tính xâm lấn. Chỉ bằng cách lấp đầy những khoảng trống tri thức này, sau cùng chúng ta mới có thể giải được những bí ẩn bên trong “chiếc hộp đen của sự làm tổ”.
 
Kết luận
Một số nguyên nhân thất bại làm tổ của phôi nang nguyên bội đã được chỉ ra gồm:

• Mẹ lớn tuổi, thừa cân
• Các bất thường từ nội mạc tử cung ảnh hưởng xấu đền khả năng tiếp nhận phôi
• Chất lượng phôi thấp
• Kỹ thuật thực hiện chưa tối ưu trong quá trình thao tác vô tình làm giảm chất lượng phôi.

 
Tuy nhiên, các bằng chứng còn gặp nhiều yếu tố gây nhiễu như trở ngại về cỡ mẫu nhỏ hay kỹ thuật không đồng nhất ở các trung tâm thực hiện. Do đó, rất cần những nghiên cứu mới trong tương lai để đưa ra các bằng chứng có giá trị tham khảo hơn, cũng như giải mã bí ẩn về chiếc hộp đen của sự làm tổ.
 
Nguồn:
Cimadomo, D., Rienzi, L., Conforti, A., Forman, E., Canosa, S., Innocenti, F., ... & Capalbo, A. (2023). Opening the black box: why do euploid blastocysts fail to implant? A systematic review and meta-analysis. Human Reproduction Update, dmad010.

Từ khóa: PGT-A, chuyển phôi, phôi nang, sinh thiết phôi, tuổi mẹ, tỉ lệ làm tổ