CNSH. Trần Như Uyên – IVFVH
 
Giới thiệu
Một trong những mục tiêu chính của kích thích buồng trứng có kiểm soát (COS) là thu được số lượng noãn bào trưởng thành lý tưởng nhằm tối ưu hóa tỷ lệ thành công trong chu kì điều trị hiếm muộn bằng IVF. Do đó, việc kích thích buồng trứng bằng cách sử dụng GnRH dần trở nên phổ biến để thúc đẩy sự phát triển của nhiều nang noãn và làm tăng số lượng noãn chuẩn bị cho chu kỳ IVF. Tuy nhiên số lượng noãn nhiều chưa hẳn tỷ lệ thuận với sự thành công trong chu kỳ điều trị IVF. Một số nghiên cứu cho rằng những bất thường về nhiễm sắc thể (NST) trong phôi là nguyên nhân chính dẫn đến sự thất bại trong sinh sản vì những rối loạn này làm ngừng sự phát triển của phôi cũng như gây ra thất bại làm tổ và sảy thai liên tiếp ở phụ nữ. Cụ thể, các bất thường NST là do sai sót trong quá trình giảm phân tạo ra giao tử lệch bội, sau đó làm phát sinh phôi bị lỗi. Hoặc chúng cũng có thể xảy ra sau khi thụ tinh, khi quá trình giảm phân tiếp tục hoặc trong các lần nguyên phân tiếp theo, những NST này đều có thể dẫn đến phôi lệch bội hoặc phôi có thể khảm NST.
 
Sự tiến bộ trong các kỹ thuật chuẩn đoán di truyền đã cho phép xét nghiệm di truyền lệch bội tiền làm tổ (PGT – A) sàng lọc các phôi lỗi trước khi chuyển vào tử cung người mẹ, do đó cải thiện tỷ lệ làm tổ và tỷ lệ mang thai diễn tiến.
 
Nhiều nghiên cứu khác nhau chỉ ra rằng tuổi mẹ là yếu tố quyết định sự xuất hiện của các bất thường NST trong phôi. Tuy nhiên, tỷ lệ phôi lệch bội cao đáng kể cũng đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân trẻ tuổi và những phụ nữ hiến trứng. Từ đó, có một câu hỏi đặt ra rằng liệu các yếu tố khác liên quan đến hỗ trợ sinh sản có ảnh hưởng đến sinh lý bình thường của noãn bào hay không? Trong những năm gần đây, có suy đoán rằng các phương pháp điều trị bằng kích thích buồng trứng được áp dụng trong IVF can thiệp vào sinh lý của quá trình phát triển nang noãn vượt trội đã làm tăng sai sót ở giai đoạn phân chia NST trong giảm phân ở noãn và quá trình in dấu gen.
 
Tuy nhiên, các nghiên cứu trong việc thiết lập mối quan hệ rõ ràng giữa quá trình kích thích buồng trứng và sự xuất hiện của các thể lệch bội trong phôi thu được các kết quả trái ngược nhau. Đây là một chủ đề gây tranh cãi lớn đưa ra bằng chứng thực nghiệm và dữ liệu lâm sàng cho thấy rằng ngoài tuổi mẹ cao, sự xuất hiện của phôi lệch bội và thể khảm có mối liên hệ với quá trình kích thích buồng trứng. Vào năm 2021, Alba Cascales và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu hồi cứu bao gồm 835 phôi của 280 cặp vợ chồng nhỏ hơn 38 tuổi bằng phương pháp PGT – A  từ tháng 3 năm 2013 đến tháng 2 năm 2018. Những phôi này được sinh thiết vào ngày thứ 5 hoặc 6 của quá trình phát triển. Mục tiêu chính của nghiên cứu này là đánh giá tỷ lệ phôi lệch bội và mối tương quan của nó với các biến số khác nhau của kích thích buồng trứng hiện đang được sử dụng cho IVF. Mỗi bệnh nhân tham gia nghiên cứu đều tuân theo một phác đồ COS buồng trứng được cá nhân hóa, do bác sĩ thiết kế tùy chỉnh dựa trên tiền sử bệnh, chỉ số BMI và các chỉ số dự trữ buồng trứng của họ.
 
Kết quả:
Tổng cộng có 280 chu kỳ IVF, có 835 phôi được phân tích di truyền, trong số 835 phôi, 453 phôi (54,3%) được đưa vào nghiên cứu bằng kỹ thuật phân tích Microarray (a-CGH) và 382 phôi còn lại (45,7%) được phân tích bằng công nghệ giải trình tự thế hệ mới - NGS.
- Có 484 phôi (58%) là thể nguyên bội, trong khi 332 phôi (39,8%)  là thể lệch bội. Tỷ lệ mắc thể khảm là 15,6% trong đó có 2,2% phôi không đủ chất lượng để đánh giá.
- Tuổi trung bình của mẹ cao hơn trong nhóm phôi lệch bội (35,46 ± 2,035) so với nhóm nguyên bội (34,79 ± 2,20), (p<0,001).
- Tỷ lệ phôi lệch bội không có tương quan với việc sử dụng thuốc, loại phác đồ, loại gonadotropin cũng như chất kích thích rụng trứng (p > 0,05). Mặt khác, tổng liều hàng ngày và tổng liều gonadotropin được sử dụng cũng không liên quan đến thể lệch bội (p > 0,05). Biến số duy nhất cho thấy mối liên quan với tỷ lệ phôi lệch bội là thời gian của quá trình kích thích buồng trứng: những bệnh nhân có nhiều ngày kích thích hơn có tỷ lệ phôi lệch bội thấp hơn (p = 0,015).
Do có mối liên hệ này nên một phân tích thứ hai được thự hiện nhằm chứng thực tác động của thời gian điều trị đối với thể lệch bội. Ảnh hưởng của thời lượng COS đã được quan sát lại, thu được tỷ lệ phôi lệch bội cao hơn trong các chu kỳ có thời gian ngắn hơn (khoảng 11–12 so với 8–9 ngày). Mặc dù sự khác biệt này không đáng kể, nhưng nó đã cho thấy một xu hướng nhất định (36,4% so với 42,3%; p = 0,084). Bên cạnh đó, không quan sát thấy mối quan hệ có ý nghĩa thống kê giữa tỷ lệ khảm ở phôi với thời gian kích thích buồng trứng được nghiên cứu (16,4% và 15,0%, p<0,005).
 
 Bàn luận
Kết quả của nghiên cứu cho thấy một mối tương quan nghịch giữa thời gian kích thích buồng trứng và tỷ lệ phôi lệch bôi. Như vậy, thời gian điều trị bằng phác đồ kích thích buồng trứng dài ngày có liên quan đến tỷ lệ mắc các thay đổi NST trong phôi thấp hơn. Khoảng thời gian dài ngày hơn có thể cho phép quá trình trưởng thành của noãn diễn ra từ từ, tương tự như quá trình phát triển bên trong cơ thể tạo thời gian cho các quá trình tự sửa chữa nội bào hoạt động, từ đó làm giảm tỷ lệ lệch bội NST.
 
Vì thể khảm bắt nguồn từ quá trình nguyên phân của phôi, nên sự xuất hiện của thể khảm không liên quan đến quá trình kích thích buồng trứng. Tương đương với kết quả của nghiên cứu này là không tìm thấy mối liên hệ nào giữa tỷ lệ phôi khảm với thời gian kích thích buồng trứng.
 
Nghiên cứu này trình bày một số hạn chế, chủ yếu là do tính chất hồi cứu của nó. Mặc dù các bệnh nhân trong nghiên cứu có cùng độ tuổi, nhưng các yếu tố khác, chẳng hạn như dự trữ buồng trứng, không được xem xét để phân tích thống kê. Ngoài ra, kết quả của nghiên cứu hiện tại bị giới hạn với số lượng trường hợp được phân tích. 
 
Kết luận
Dựa trên kết quả, nghiên cứu đã tìm thấy mối tương quan giữa thời gian kích thích và tỷ lệ phôi lệch bội, khi chu kỳ có thời gian ngắn hơn phôi càng dễ bị lệch bội hơn. Vì vậy, một phương pháp điều trị kích thích buồng trứng phù hợp với tiền sử lâm sàng của từng bệnh nhân vẫn là một quy tắc cơ bản để có thành công trong một chu kỳ IVF, đồng thời cố gắng giảm càng nhiều càng tốt tổn thương đến noãn kể cả trong các chu kỳ có hoặc không có PGT-A.
  
Nguồn: Effect of ovarian stimmlation on embryo aneuploidy and mosaicism rate. Alba Cascales, Belen Lledo, Jose A. Ortiz et al. Systems Biology in Reproductive Medicine. Volume 67, 07 January 2021.

Từ khóa: kích thích buồng trứng, PGT-A, phôi lệch bội.