CNSH. Trương Thanh Ngọc – IVFMD Phú Nhuận
 
Lịch sử
Liệu pháp hormone mãn kinh (MHT), trước đây được gọi là liệu pháp thay thế hormone (HRT) lần đầu tiên được sử dụng nhằm làm thuyên giảm các triệu chứng mãn kinh. Vào những năm 1970 và đầu những năm 1980, MHT được chính thức chỉ định cho phòng ngừa và điều trị loãng xương bởi một số báo cáo cho thấy liệu pháp estrogen và liệu pháp kết hợp estrogen-progestin có thể ngăn ngừa mất xương, duy trì mật độ xương và thậm chí ngăn ngừa nguy cơ gãy xương. Tại thời điểm đó không có liệu pháp điều trị loãng xương nào khác ngoài bổ sung canxi và vitamin D. Đến cuối những năm 1980 và 1990, MHT được mở rộng chỉ định điều trị ngăn ngừa xơ vữa động mạch và bệnh tim mạch (CVD).
 
Trong bối cảnh này, những nghiên cứu của Tổ chức hành động vì sức khoẻ phụ nữ (WHI) - thuộc Viện Sức khoẻ quốc gia Mỹ được thiết kế để kiểm chứng giả thuyết MHT sẽ có lợi trong việc phòng ngừa bệnh mãn tính ở phụ nữ. Tuy nhiên, đáng tiếc là đối tượng chính của nghiên cứu là phụ nữ có độ tuổi trung bình là 63 tuổi, tức 10 đến 15 năm sau độ tuổi mãn kinh trung bình. Công bố đầu tiên đã gây ấn tượng mạnh trong y khoa bởi nhóm nghiên cứu quan sát thấy nguy cơ gia tăng bệnh mạch vành (CHD), huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và nguy cơ ung thư vú có liên quan đến MHT (liều 0,625 mg estrogen và 2,5 mg medroxyprogesterone axetat [MPA]). Và phải mất gần 15 năm kể từ đó để thiết lập lại mối liên hệ này vốn dĩ còn liên quan đến tuổi tác và nhiều yếu tố rủi ro, thời gian mãn kinh và các phác đồ đã sử dụng.
 
Định nghĩa MHT và những thông tin cập nhật
Thuật ngữ “liệu ​​pháp hormone mãn kinh” mang hàm nghĩa rộng và bao gồm nhiều phác đồ, hợp chất khác nhau. Ở những phụ nữ đã cắt bỏ tử cung, có sự đồng thuận về việc sử dụng liệu pháp chỉ dùng estrogen, trong khi ở những phụ nữ không cắt bỏ tử cung, liệu pháp kết hợp estrogen-progestin được ủng hộ để ngăn ngừa tăng nguy cơ ung thư nội mạc tử cung. Estradiol, estradiol valerate và estriol, là những hoạt chất yếu hơn estrogen, thường được sử dụng ở châu Âu, trong khi đó estrogen liên hợp có nguồn gốc từ ngựa lại được sử dụng rộng rãi ở Hoa Kỳ. Ngoài ra, estetrol cũng có sẵn trong các thuốc nội tiết dùng để ngừa thai và có thể sẽ sớm có mặt trong liệu pháp sau mãn kinh. Progestin có trong phác đồ kết hợp có thể được sử dụng liên tục (liệu pháp estrogen-progestin kết hợp liên tục [EPT]) hoặc tuần tự như từ 12 đến 14 ngày trong mỗi chu kỳ điều trị. Các progestin có thể khác nhau về các hoạt tính như progestational, androgenic, antiandrogenic, mineralocorticoid và glucocorticoid. Ví dụ, MPA, norethisterone axetat và levonorgestrel có hoạt tính androgenic và glucocorticoid mạnh, trong khi các hợp chất progestatin khác, chẳng hạn như didrogesterone, progesterone micronized và trimegestone, có ít hoạt tính androgen hơn, và cyproterone axetat có tác dụng kháng androgen, và drospirenone có hoạt tính antimineralocorticoid.
 
Các phác đồ thay thế cho phác đồ estrogen-progestin có thể kể đến như tibolone (một hợp chất có hoạt tính kết hợp giữa estrogen-progestogen và androgenic) phổ biến ở châu Âu hoặc T-SEC (một hợp chất estrogen chọn lọc mô) là sự kết hợp của CEE liều thấp và bazedoxifene (hợp chất chịu trách nhiệm kiểm soát thụ thể estrogen có chọn lọc) vốn được dùng rộng rãi hơn ở Mỹ.
 
Trong bài tổng quan mô tả này, nhóm tác giả phân tích trên dữ liệu dựa trên những nghiên cứu ngẫu nhiên có nhóm chứng (RCT) và phân tích tổng quan nhằm thảo luận tập trung vào chỉ định MHT trong điều trị loãng xương. Nội dung đầu tiên là mối liên hệ giữa thiếu hụt estrogen và sự mất xương. Tiếp theo, nhóm nghiên cứu lý giải tác động của MHT lên việc duy trì xương và giảm gãy xương do thiếu hụt estrogen ở phụ nữ mãn kinh sớm, phụ nữ mãn kinh ở độ tuổi bình thường, phụ nữ trên 65 tuổi và hơn 10 năm sau thời kỳ mãn kinh. Đối với nhóm tuổi cuối cùng, sự khác biệt về thời gian điều trị với MHT và thời điểm bắt đầu liệu pháp cũng được làm rõ.
 
Thiếu hụt estrogen và tác động của nó lên xương
Báo cáo đầu tiên về tác động của thiếu hụt estrogen lên sự suy giảm sức khoẻ xương là vào năm 1947 bởi Alright. Báo cáo khác của Aitken thực hiện vào năm 1973 cho thấy việc sử dụng mestranol (một loại estrogen mạnh) đã ngăn ngừa tình trạng mất xương khi bắt đầu dùng thuốc trong vòng 3 năm, nhưng không phải sau 6 năm khi chuyển sang thời kỳ mãn kinh. Các công bố sau đó của Christiansen, Riis và Delmas đã xác nhận hiệu quả bảo tồn xương trong các thử nghiệm mù đôi có đối chứng dựa trên kết quả của các phép đo hấp thụ photon kép đầu tiên, phép đo hấp thụ tia X năng lượng kép và các dấu ấn sinh học. Tuy nhiên, tác động trực tiếp của estrogen lên các tế bào xương chỉ mới bắt đầu được thiết lập vào cuối những năm 1980. Ngày nay, tác dụng bảo tồn xương của estrogen được cho là do làm giảm quá trình chu chuyển xương và hoạt động của tế bào huỷ xương, qua trung gian là hệ thống RANKL (chất kích hoạt thụ thể của yếu tố hạt nhân κB). Estrogen duy trì sự cân bằng giữa quá trình hủy và hình thành xương bằng cách liên kết với ERα để làm giảm hoạt động của tế bào huỷ xương. Vì vậy, thiếu hụt estrogen dẫn đến tăng khả năng mất xương và thường dẫn đến chứng loãng xương. Các yếu tố khác như lão hóa và sự gia tăng của các thành phần phản ứng với oxy hoặc hormone như Kisspeptin có thể là một yếu tố tương tác dẫn đến bệnh.
 
Vai trò quan trọng của MHT ở phụ nữ mãn kinh sớm
Suy buồng trứng sớm có thể dẫn đến mãn kinh trước 40 tuổi. Đây có thể là biến chứng sau điều trị  do phẫu thuật, hóa trị hoặc xạ trị, hoặc có liên quan đến bất thường di truyền, nhưng đa phần các trường hợp nguyên nhân vẫn không giải thích được.
 
Nhóm tác giả tìm kiếm trên PubMed bằng thuật ngữ “suy buồng trứng sớm” hoặc “mãn kinh sớm” và “loãng xương”, tìm thấy 284 nội dung, nhưng khi giới hạn nghiên cứu đối với RCT, không có báo cáo nào đánh giá mối liên hệ trực tiếp với bệnh loãng xương hoặc các dấu ấn thay thế như mật độ xương (BMD). Một phân tích tổng quan hệ thống công bố vào năm 2018 đánh giá nguy cơ loãng xương ở phụ nữ mãn kinh sớm, tức trước 45 tuổi. Các tác giả đã bao gồm 18 nghiên cứu thuần tập hoặc bệnh chứng đánh giá trên 462.393 phụ nữ sau mãn kinh và 12.130 ca gãy xương. Kết quả cho thấy phụ nữ mãn kinh sớm có nguy cơ gãy xương cao hơn đáng kể (tỷ lệ odd, 1,36; KTC 95%, 1,11–1,66; P < 0,002) so với phụ nữ mãn kinh sau 45 tuổi. Kết quả tương tự cũng được ghi nhận khi so sánh phụ nữ mãn kinh sớm với phụ nữ tắt kinh sau 50 tuổi hoặc phụ nữ bị suy buồng trứng sớm và phụ nữ mãn kinh sau 40 hoặc 45 tuổi, nhưng số lượng nghiên cứu ít hơn. Các tác giả kết luận rằng mãn kinh sớm không chỉ liên quan đến tăng nguy cơ loãng xương mà còn tăng nguy cơ gãy xương.
 
Liệu pháp hormone mãn kinh thường được chỉ định bởi có ít nguy cơ làm tăng tình trạng loãng xương và nguy cơ mắc CVD cho bệnh nhân. Với những người sống sót sau ung thư, quyết định sử dụng MHT cần cân bằng giữa lợi ích với nguy cơ ung thư thứ phát và ung thư vú. Ngoại trừ những người sống sót sau ung thư vú, hầu hết những người sống sót sau ung thư khác có thể được điều trị bằng MHT cho đến tuổi mãn kinh bình thường, tức 50 tuổi. Kết quả tương tự cũng được ghi nhận trong hầu hết các nghiên cứu đoàn hệ trên những phụ nữ mang đột biến BRCA1 và BRCA2 đã được phẫu thuật cắt bỏ vòi trứng-buồng trứng hai bên dự phòng.
 
Sử dụng MHT cho điều trị loãng xương trong vòng 10 năm sau mãn kinh
Một số bài RCT đã báo cáo với các phác đồ MHT khác nhau (ET, EPT và tibolone) thì tác dụng bảo tồn xương là khác nhau và tuỳ thuộc vào liều lượng. Trong nghiên cứu của Lufkin và cộng sự với cỡ mẫu tương đối nhỏ (n = 39 MHT và n = 39 giả dược) với chuẩn nhận là có 1 lần gãy xương sống và nằm trong độ tuổi từ 45 đến 75 được điều trị theo trình tự (liều 0,1 mg 17β-estradiol trong 3 - 4 tuần và MPA trong 10 ngày cuối của liệu trình, dùng qua da) cho thấy MHT làm giảm tỷ lệ gãy xương và quá trình chu chuyển xương. Ngoài ra, nó cũng làm giảm 60% nguy cơ gãy xương đốt sống tại vị trí khác (cụ thể, chỉ có 8 ca gãy xương mới ở 7 phụ nữ điều trị với MHT so với 20 ở 12 phụ nữ sử dụng giả dược; vì vậy, tỷ lệ gãy đối sống tương đối là 0,39: KTC 95%, 0,16–0,95). Mười năm sau nghiên cứu này, một nhóm tác giả khẳng định hiệu quả của MHT trong việc giảm nguy cơ gãy xương là nguyên nhân giúp giảm đáng kể việc kê đơn MHT ở tất cả các quốc gia trong một thập kỷ qua. Bài RCT đầu tiên của WHI đã đánh giá việc sử dụng liên tục phác đồ EPT (CEE và MPA) trên 16.608 phụ nữ với độ tuổi trung bình khi bắt đầu thử nghiệm là 63,3 (SD, 7,1) cho thấy có sự suy giảm đến 34% nguy cơ gãy xương cột sống, 23% nguy cơ gãy xương và 34% nguy cơ gãy xương hông ở người bình thường không bị loãng xương. Tỷ lệ rủi ro ước tính (HRs) (KTC 95%) nguy cơ gãy xương hông sau thời gian theo dõi trung bình 6,8 năm là 0,61 (0,41–0,91) ở nhóm giả dược so với nhóm CEE. Khi tiến hành phân tích lại các dữ liệu này, trên nhóm phụ nữ từ 50 đến 60 tuổi, liệu pháp chỉ dùng estrogen mang nhiều lợi ích cho những phụ nữ bị cắt bỏ tử cung với bằng chứng là nguy cơ gãy xương giảm hơn 8 lần. Đối với phác đồ kết hợp giữa estrogen và progestin (CEE + MPA) thì nguy cơ này giảm xuống hơn 12 lần và những kết quả này đã được cập nhật và xác nhận sau 18 năm theo dõi. Do đó, nhiều hiệp hội khoa học đã xem xét các hướng dẫn và đề xuất rằng MHT hiện nay nên được chỉ định điều trị các triệu chứng vận mạch và điều trị loãng xương ở phụ nữ từ 50 đến 60 tuổi hoặc trong vòng 10 năm sau khi mãn kinh - trong trường hợp không có chống chỉ định như tiền sử ung thư vú, DVT, CHD hoặc đột quỵ. Tuy nhiên, quyết định cuối cùng nên được đưa ra sau khi đánh giá rủi ro trên từng cá thể và nên được chia sẻ giữa bệnh nhân và bác sĩ điều trị.
 
Liều bao nhiêu là đủ?
Theo các nghiên cứu của WHI, nhiều trường hợp phụ nữ có nguy cơ ung thư vú, DVT và CHD cao thường được điều trị với liều estrogen tương đối cao và progestin dưới mức tối ưu. Từ đó, xu hướng giảm liều estrogen và chuyển từ progestins có hoạt tính corticoid mạnh sang progestin trung tính hơn được áp dụng.
 
Tuy nhiên, có quan điểm lo ngại rằng khi giảm liều estrogen, tác dụng bảo tồn xương có thể bị mất đi phần nào. Mặc dù, cho đến nay vẫn không có nghiên cứu xác nhận rằng liều thấp estrogen (0,5 mg estradiol) có làm giảm nguy cơ gãy xương so với giả dược, nhưng có kết quả báo cáo cho thấy liều estradiol rất thấp vẫn có thể giúp duy trì BMD và giảm quá trình chu chuyển xương. Ettinger và cộng sự báo cáo rằng sử dụng 0,014 mg estradiol hàng ngày song song với bổ sung canxi và vitamin D làm tăng BMD ở thắt lưng cột sống lên 2% so với nhóm giả dược.
 
Hiệu quả bảo tồn xương có còn được duy trì sau khi ngưng sử dụng MHT?
Watts và cộng sự thực hiện so sánh tỷ lệ gãy xương giữa những bệnh nhân được điều trị bằng MHT trong các thử nghiệm của WHI khi ngưng dùng MHT ở giai đoạn sau can thiệp với nhóm giả dược. Kết quả cho thấy tác dụng có lợi còn lại ở những phụ nữ được điều trị bằng estrogen ngay cả sau khi ngừng sử dụng (HR = 0,85; KTC 95%, 0,73–0,98; P = 0,03), nhưng không phải ở nhóm điều trị bằng EPT (HR = 0,97; KTC 95% , 0,87–1,09; P = 0,63).
 
Điều trị bằng MHT cho bệnh nhân loãng xương sau mãn kinh hơn 10 năm
Trong trường hợp này, có hai nhóm phụ nữ nên được cân nhắc: (1) Duy trì MHT ở phụ nữ đã được điều trị 10 năm sau khi mãn kinh và (2) Khởi phát MHT ở nhóm phụ nữ mãn kinh đã hơn 10 năm. Nguy cơ hình thành huyết khối có liên quan đến MHT đã được báo cáo là cao nhất vào năm đầu khi bắt đầu điều trị với MHT. Lý giải cho điều này có thể liên quan đến việc kê đơn MHT cho những phụ nữ có nguy cơ bị huyết khối - những người mang gen đột biến lặn của chứng tăng đông máu. Nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch đã được báo cáo là thấp hơn khi sử dụng estrogen qua da, sử dụng estrogen liều thấp và sử dụng một số progestin như progesterone hoặc dydrogesterone và sử dụng các chế phẩm estrogen đường uống liều cao kết hợp với MPA hoặc norethisterone axetat. Mặt khác, nguy cơ ung thư vú có thể tăng lên sau khi sử dụng MHT trong nhiều năm và có thể là do tích lũy.
 
Vì vậy, tỷ lệ lợi ích-rủi ro khi kê đơn MHT nên xem xét dựa trên tuổi và rủi ro mắc bệnh - những bệnh mà nguy cơ mắc phải tăng dần theo độ tuổi. Trong những tình huống phức tạp, nhóm tác giả khuyến cáo bác sĩ nên sử dụng các công cụ tính toán rủi ro (Risk Calculators) như FRAX (https://www.sheffield.ac.uk/ FRAX/).
 
Bên cạnh đó, hầu hết các hiệp hội khoa học đồng thuận là MHT không nên được kê đơn chỉ vì một mục đích duy nhất là phòng ngừa CVD, có nhiều nghiên cứu ủng hộ “giả thuyết thời gian” rằng khi MHT được bắt đầu sớm - trong vòng 10 năm sau khi bắt đầu thời kỳ mãn kinh, sẽ làm giảm nguy cơ tổn thương tim mạch và ngược lại. Vì vậy, đã có nhiều nhà khoa học lớn ủng hộ việc duy trì MHT cho phụ nữ sau 65 tuổi ở phụ nữ khi không có yếu tố nguy cơ cao.
 
Kết luận
Tóm lại, quyết định điều trị MHT cho phụ nữ mãn kinh nên được đưa ra dựa trên sự cân nhắc giữa lợi ích và rủi ro. Nhìn chung, MHT cải thiện triệu chứng vận mạch và làm giảm nguy cơ loãng xương và gãy xương, và ở phụ nữ mãn kinh trước 45 tuổi, một số lợi ích khác của liệu pháp là làm giảm CVD so với khi không được điều trị. Những phụ nữ mãn kinh ở tuổi 50 và không có chống chỉ định đặc biệt, MHT mang đến nhiều lợi ích hơn là rủi ro khi có triệu chứng vận mạch hay loãng xương. Ở nhóm phụ nữ lớn tuổi hơn (60-65 tuổi) đang dùng MHT, việc chuyển qua các loại thuốc thay thế khác như bisphosphonates, denosumab và romosozumab trong điều trị loãng xương được khuyến cáo. Tuy nhiên, giảm dần liều MHT trước khi dừng hẳn là điều cần thiết cho bệnh nhân. Ngược lại, việc bắt đầu MHT ở nhóm bệnh nhân này chỉ nhằm mục đích điều trị loãng xương thì hiếm khi được chỉ định.
 
Tài liệu tham khảo
Rozenberg, S., Vandromme, J., Revercez, P., Valcarenghi, M., & Joris, A. (2022). Menopause Hormone Therapy in the Management of Postmenopausal Osteoporosis. The Cancer Journal, 28(3), 204-207.

Từ khóa: Liệu pháp thay thế hormone (MHT) trong điều trị loãng xương sau mãn kinh