BS. Lê Nữ Hồng Phương, BS. Hồ Ngọc Anh Vũ – IVFMD Tân Bình
 
Những năm gần đây chứng kiến sự gia tăng đáng kể của số chu kỳ chuyển phôi trữ lạnh (CPT). Các chu kỳ CPT đã trở thành một phần quan trọng của các chu kỳ hỗ trợ sinh sản. Trong một chu kỳ CPT, sự đồng bộ giữa phôi và nội mạc tử cung (NMTC) là yếu tố quan trọng đảm bảo cho sự làm tổ thành công của phôi vào NMTC. Để đạt được điều này, các phác đồ chuẩn bị NMTC phổ biến đang được áp dụng trong lâm sàng bao gồm: sử dụng nội tiết ngoại sinh (Hormonal replacement therapy – HRT), chu kỳ tự nhiên (true natural cycle – tNC), chu kỳ tự nhiên cải biên (modified natural cycle – mNC) và kích thích buồng trứng nhẹ (mild ovararian stimulation – mild OS). Hiện nay, vẫn còn nhiều tranh cãi liên quan đến câu hỏi phác đồ chuẩn bị NMTC nào là hiệu quả nhất. Tuy vậy, các chu kỳ CPT bổ sung nội tiết ngoại sinh có liên quan đến các biến chứng thai kỳ cao hơn các chu kỳ tự nhiên. Phác đồ sử dụng chu kỳ tự nhiên có thể là lựa chọn tốt nhất cho phụ nữ có chu kỳ phóng noãn đều đặn, giúp tiết kiệm chi phí, ít cần can thiệp y tế và ít tác dụng phụ hơn.
 
Hỗ trợ pha hoàng thể (Luteal phase support - LPS) rất quan trọng trong các chu kỳ CPT bổ sung nội tiết ngoại sinh vì không có progesterone nội sinh được sản xuất do không có mặt hoàng thể. Trong chu kỳ tự nhiên, thiếu hụt pha hoàng thể (luteal phase deficiency - LPD) là hiện tượng hiếm gặp. Sự cần thiết của việc hỗ trợ hoàng thể trong phác đồ CPT theo chu kỳ tự nhiên vẫn luôn là vấn đề còn gây tranh cãi.
 
Progesterone được sản xuất bởi hoàng thể trong các chu kỳ tự nhiên nhằm mở cửa sổ làm tổ và chuẩn bị cho quá trình làm tổ của phôi. Việc bổ sung progesterone chưa được ghi nhận rõ ràng liệu có lợi ích đáng kể lên kết cục sinh sản trong bất kỳ một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) nào. Tuy nhiên, nhiều chuyên gia hỗ trợ sinh sản tin rằng hỗ trợ pha hoàng thể là quan trọng đối với phác đồ chu kỳ tự nhiên. Một cuộc khảo sát đa quốc gia, bao gồm 39.152 chu kỳ CPT từ 179 trung tâm IVF trên 56 quốc gia, cho thấy 44% phòng khám không sử dụng hỗ trợ hoàng thể trong chu kỳ tự nhiên, bên cạnh 56% phòng khám sử dụng hỗ trợ hoàng thể trong các chu kỳ này.
 
Dựa trên câu hỏi lâm sàng trên, một tổng quan có hệ thống và phân tích tổng hợp của Yanbiao Jiang và cộng sự vừa được công bố vào tháng 12 năm 2022, nghiên cứu về hiệu quả của việc bổ sung progesterone để hỗ trợ hoàng thể đối với các kết quả sinh sản trong các chu kỳ tự nhiên hoặc chu kỳ tự nhiên cải biên. Bên cạnh đó cũng đề cập đến tác động của các loại progesterone khác nhau hỗ trợ trong các chu kỳ tự nhiên. Các nghiên cứu được xem xét nếu đáp ứng các tiêu chí đủ điều kiện của PICOS sau: 1) dân số nghiên cứu, (P): phụ nữ chuẩn bị nội mạc để CPT bằng chu kỳ tNC hoặc mNC; 2) can thiệp (I) và kiểm soát (C): so sánh 1: bổ sung progesterone so với giả dược hoặc không bổ sung progesterone; so sánh 2: so sánh giữa các loại progesterone. Các loại progesterone bao gồm progesterone tự nhiên (như progesterone đặt âm đạo, progesterone tiêm bắp và progesterone tiêm dưới da) và progestogen tổng hợp (như dydrogesterone đường uống); 3) kết quả (O): kết quả chính là tỷ lệ trẻ sinh sống (được định nghĩa là số trẻ sinh sống sau tuần thứ 22 của thai kỳ) và tỷ lệ thai lâm sàng (được định nghĩa là thai được chẩn đoán bằng hình ảnh siêu âm cho thấy một hoặc nhiều túi thai hoặc các dấu hiệu lâm sàng rõ ràng của thai kỳ), và kết quả phụ là tỷ lệ sẩy thai (được định nghĩa là mất thai lâm sàng trước 22 tuần tuổi thai); và 4) các loại nghiên cứu (S): RCT. Các nghiên cứu bị loại trừ nếu: 1) chúng không phải là RCT; 2) chúng không liên quan đến chu kỳ tự nhiên và 3) chúng không liên quan đến việc bổ sung progesterone.Tổng cộng có 424 công bố được thu nhận, sau khi loại bỏ 146 bài báo trùng lặp, 269 bài báo đã được loại bỏ bằng cách đọc tiêu đề và tóm tắt, 9 bài báo đã được sàng lọc thêm bằng cách đọc toàn văn.
 
Tổng quan hệ thống và phân tích gộp này ghi nhận việc bổ sung progesterone có liên quan đến việc tăng tỷ lệ trẻ sinh sống và tỷ lệ thai lâm sàng ở những bệnh nhân CBNM bằng phác đồ chu kỳ tự nhiên. Bên cạnh đó, việc bổ sung progesterone được ghi nhận không hỗ trợ giảm tỷ lệ sẩy thai trong các chu kỳ này. Hơn nữa, nghiên cứu cũng cho thấy dydrogesterone đường uống và progesterone âm đạo mang lại kết cục sinh sản tương tự nhau trong các chu kỳ mNC với mức chứng cứ thấp.
 
Progesterone do hoàng thể sản xuất không thể đáp ứng đủ nhu cầu làm tổ của phôi ở bệnh nhân thiếu hụt pha hoàng thể, đây có thể là nguyên nhân dẫn đến hiếm muộn và sẩy thai sớm. Một nghiên cứu đã chỉ ra rằng thiếu hụt pha hoàng thể ảnh hưởng đến 8% chu kỳ phóng noãn. Do đó, ngay cả trong các chu kỳ NC, có thể không có đủ progesterone hoặc progesterone không tồn tại đủ lâu, dựa vào giả thuyết trên, bổ sung progesterone nhằm hỗ trợ hoàng thể có thể hữu ích.
 
Việc phát hiện chính xác thời điểm phóng noãn là chìa khóa trong các chu kỳ tNC. Hiện nay, sự phóng noãn tự nhiên được phát hiện bằng các phương pháp như siêu âm, kiểm tra nồng độ LH, estradiol và progesterone huyết thanh, cùng các phương pháp khác. Mặc dù có nhiều phương pháp nhưng việc xác định thời gian phóng noãn chính xác là một thách thức rất lớn. Việc xác định không chính xác thời điểm phóng noãn có thể ảnh hưởng đến đối thoại giữa phôi và NMTC. Hơn nữa, một nghiên cứu cho thấy tần suất co thắt của nội mạc tử cung tăng lên trong quá trình chuyển phôi, điều này có liên quan đến tỷ lệ mang thai thấp hơn, và việc bổ sung progesterone nhằm hỗ trợ hoàng thể có thể cải thiện tình trạng nói trên.
 
Cuối cùng, một lợi ích khác của việc bổ sung progesterone là tác dụng điều hòa miễn dịch trên nội mạc tử cung. Nó làm giảm các phản ứng miễn dịch tiền viêm ở giữa mẹ và thai nhi, giúp thúc đẩy quá trình làm tổ của phôi và duy trì thai kỳ.
 
Một phân tích tổng hợp trước đó dựa trên cả nghiên cứu đoàn hệ và RCT của Mizrachi, Y. và cộng sự cho thấy việc bổ sung progesterone có liên quan đến việc tăng tỷ lệ thai lâm sàng (OR 1,56, 95 % CI 1,10-2,20, I² = 0 %) trong các chu kỳ mNC.
 
Khi xem xét các loại progesterone được bổ sung, các chứng cứ mức độ trung bình đã cho thấy progesterone âm đạo có liên quan đến tăng tỷ lệ trẻ sinh sống và tỷ lệ thai lâm sang ở những bệnh nhân sử dụng phác đồ NC. Tuy vậy, không có RCT nào khám phá trực tiếp tác dụng của việc bổ sung progesterone đường uống nhằm hỗ trợ hoàng thể trong các chu kỳ NC. Chỉ có chứng cứ mức độ thấp chỉ ra rằng dydrogesterone đường uống có tỷ lệ thai lâm sàng tương tự như progesterone đặt âm đạo trong các chu kỳ mNC. Gần đây, dydrogesterone đường uống ngày càng được chú ý vì dễ sử dụng, dung nạp tốt và hiệu quả cao. Trong các chu kỳ bổ sung nội tiết ngoại sinh, dydrogesterone đường uống cho kết quả sinh sản tương tự như progesterone đặt âm đạo hoặc tiêm bắp, và dydrogesterone đường uống kết hợp với progesterone đặt âm đạo có tỷ lệ trẻ sinh sống cao hơn và tỷ lệ sẩy thai thấp hơn so với chỉ sử dụng progesterone đặt âm đạo đơn thuần. Nghiên cứu MiDRONE của tác giả Vương Thị Ngọc Lan và cộng sự đã cho thấy phác đồ phối hợp dydrogesterone + progesterone đặt âm đạo giúp giảm tỷ lệ sẩy thai khoảng 50% và tỷ lệ sinh sống có khuynh hướng cao hơn ở các trường hợp chuyển phôi trữ lạnh.
 
Hiện tại, progesterone đặt âm đạo nên là lựa chọn chính để hỗ trợ hoàng thể trong các chu kỳ NC vì sự tiện lợi và khả năng dung nạp tốt của nó. Về liều lượng bổ sung progesterone âm đạo, hai nghiên cứu sử dụng 100 mg hai lần mỗi ngày và một nghiên cứu sử dụng 400 mg hai lần một ngày. Do thiếu dữ liệu nên việc khuyến cáo liều bổ sung progesterone âm đạo tối ưu là rất khó. Không có nghiên cứu nào so sánh việc bổ sung progesterone vào những thời điểm khác nhau trong chu kỳ NC.
 
Nghiên cứu của Yanbiao Jiang và cộng sự là nghiên cứu tổng quan và phân tích hệ thống đầu tiên để khám phá tác động của việc bổ sung progesterone để hỗ trợ hoàng thể đối với kết quả sinh sản của bệnh nhân trải qua chu kỳ NC dựa trên RCT cỡ mẫu lớn. Nhóm tác giả đã đánh giá tính toàn vẹn của các RCT đáp ứng các tiêu chí đủ điều kiện của PICOS, giúp cải thiện độ tin cậy của phân tích tổng hợp. Tuy vậy, nghiên cứu này vẫn còn những hạn chế sau: (i) sự khác biệt trong kỹ thuật trữ lạnh phôi có thể làm tăng tính không đồng nhất của quần thể được thu nhận, (ii) sự khác biệt về loại, liều lượng, thời điểm bắt đầu và thời gian bổ sung progesterone trong các nghiên cứu khác nhau có thể làm giảm tính nhất quán của các biện pháp can thiệp, (iii) cỡ mẫu của các nghiên cứu được đưa vào ở các chu kỳ mNC là nhỏ, điều này có thể ảnh hưởng đến độ tin cậy của kết quả phân tích phân nhóm, (iv) các nghiên cứu được đưa vào có tính toàn vẹn dưới mức tối ưu và có thể ảnh hưởng đến tính hợp lệ của nghiên cứu hiện tại.
 
Tóm lại, việc bổ sung progesterone để hỗ trợ hoàng thể có liên quan đến việc tăng tỷ lệ trẻ sinh sống và tỷ lệ thai lâm sàng trong các chu kỳ tự nhiên (mức độ chứng cứ trung bình), đặc biệt là chu kỳ tNC. Tuy nhiên, hiệu quả của việc bổ sung progesterone trong các chu kỳ mNC vẫn cần được xác minh thêm bằng cách tiến hành các RCT lớn hơn. Bên cạnh đó, dydrogesterone đường uống và progesterone đặt âm đạo có kết quả sinh sản tương tự nhau trong các chu kỳ mNC, nhưng vẫn cần nghiên cứu thêm ở các chu kỳ tNC (mức độ chứng cứ thấp).
 
Tài liệu tham khảo:
Jiang Y, Wang L, Shen H, Wang B, Wu J, Hu K, et al. The effect of progesterone supplementation for luteal phase support in natural cycle frozen embryo transfer: a systematic review and meta-analysis based on randomized controlled trials. Fertil Steril. 2022 Dec 24;S0015-0282(22)02127-6.
 

Từ khóa: Cập nhật mới nhất về hiệu quả của việc bổ sung progesterone nhằm hỗ trợ hoàng thể trong phác đồ chuyển phôi trữ theo chu kỳ tự nhiên