CNSH. Nguyễn Thị Vân Anh – IVF Vạn Hạnh

Vô sinh là một vấn đề được quan tâm trên toàn thế giới vì gây ra những hậu quả về thể chất và tâm lý cho người bệnh. Hội chứng đa dạng bất thường hình thái đuôi của tinh trùng (Multiple morphological abnormalities of the sperm flagella – MMAF) là một dạng dị tật bẩm sinh, sự kết hợp của các kiểu hình thái đuôi không bình thường (không có, ngắn, cong, cuộn và không đều) dẫn đến suy giảm nghiêm trọng khả năng di chuyển của tinh trùng. Đây là một khái niệm mới và được định nghĩa năm 2014. Trước đó, chứng rối loạn vận động lông mao nguyên phát (Primary ciliary dyskinesia – PCD) được quan sát thấy ở nam giới gây rối loạn di truyền do khuyết tật lông mao dẫn đến viêm mũi, viêm xoang, nhiễm trùng đường hô hấp. Ở người, lông mao di động và đuôi tinh trùng có cấu trúc axoneme được bảo tồn về mặt tiến hóa. Cấu trúc bao gồm chín sợi trục đôi (Double-microtubules – DMT) cộng với hai sợi trục trung tâm (Central pairs – CP), được gọi là cấu trúc (9 + 2). Câu hỏi được đặt ra là liệu MMAF có phải là một biến thể kiểu hình của PCD cổ điển hay chỉ đơn thuần là một loại khuyết tật khác.
 
Dựa trên các nghiên cứu đã được báo cáo, yếu tố di truyền được nghi ngờ là nguyên nhân gây MMAF và các nghiên cứu tìm kiếm gen chịu trách nhiệm đã có nhiều tiến bộ. Phân tích giải trình tự exome đã phát hiện tần số cao các đột biến trong DNAH1, CFAP44 và CFAP43 chiếm một phần ba tổng số các trường hợp MMAF. Bên cạnh đó AK7, CFAP69, CEP135, AKAP3 hoặc AKAP4 cũng có liên quan đến MMAF.
 
Không có trường hợp nào mang thai tự nhiên được báo cáo ở bệnh nhân MMAF nên phương pháp tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (Intracytoplasmic sperm injection – ICSI) là cách duy nhất để điều trị cho họ. Mặc dù, khả năng thụ tinh và mang thai đã được báo cáo nhưng nhiều nghiên cứu chỉ ra nhân tinh trùng dị bội và chất lượng thấp thường liên quan đến dị tật đuôi tinh trùng. Do đó, kết quả chung từ ICSI và quản lý lâm sàng đối với bệnh nhân MMAF cần được quan tâm nhiều hơn. Ngoài ra, tư vấn di truyền có ý nghĩa rất lớn trong việc giúp đánh giá nguy cơ di truyền các khuyết tật bằng ICSI ở bệnh nhân này.
 
Trong bài đánh giá này, tác giả tập trung vào MMAF một loại Asthenoteratozoospermia (bệnh lý liên quan đến các rối loạn trong sự di chuyển của tinh trùng hoặc cấu trúc tế bào của chúng). Cung cấp định nghĩa và cập nhật các nguyên nhân di truyền kiểu hình cũng như cơ chế phân tử bên trong. Đồng thời, bài đánh giá cũng đưa ra những ý nghĩa lâm sàng từ những phát hiện mới mở ra xu hướng nghiên cứu cho tương lai.
 
MMAF, một loại Asthenoteratozoospermia
MMAF là một loại rối loạn phát triển của đuôi. Đuôi tinh trùng người chia thành ba phần: phần giữa, phần thân và phần cuối, dựa trên sự phân bố của các cấu trúc phụ. MMAF không phải là một khám phá mới mà đã được báo cáo cách đây 40 năm. Tuy nhiên, tỷ lệ mắc MMAF ở nam giới vô sinh chưa được thống kê chi tiết và các bất thường đuôi chưa được đánh giá trong phân tích tinh dịch đồ thường quy. Sau này, cẩm nang do Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) phiên bản V năm đã bổ sung những tiêu chuẩn đánh giá bất thường hình thái đuôi như không có đuôi, đuôi ngắn, cong, cuộn và không đều. Những bất thường đuôi được xác định là MMAF phải có liên quan đến phần chính của đuôi chiếm khoảng 75% chiều dài toàn bộ đuôi. Hầu hết các khuyết tật được cho là do rối loạn chức năng của sợi trục hoặc bao sợi (Fibrous sheath – FS) nằm trên phần này.
 
Cơ chế hình thành MMAF và các gen gây bệnh liên quan
Các khiếm khuyết về cấu trúc của axoneme và các gen gây bệnh liên quan

• DNAH1: Gen đầu tiên và duy nhất cho đến nay được thừa nhận gây ra MMAF khi nó bị đột biến. Tỷ lệ ước tính MMAF do DNAH1 là 24,6% từ năm nghiên cứu trước đó. Tuy nhiên, khả năng di chuyển tiến tới của tinh trùng mang đột biến DNAH1 là tương đối cao so với các nguyên nhân di truyền khác, từ  0% đến 13%.
• CFAP43 và CFAP44: Ba nghiên cứu đột biến ở hai gen mã hóa tạo protein liên kết với lông mao và đuôi gồm CFAP43 và CFAP44 có thể dẫn đến MMAF với tỷ lệ 10,4%. Coutton và cộng sự (2018) báo cáo rằng tỷ lệ cấu trúc (9 + 0) ở bệnh nhân mất CFAP43 cao hơn ở bệnh nhân mất CFAP44. Nhìn chung, cho thấy các đột biến CFAP43 cho kết quả nghiêm trọng hơn so với CFAP44.
• AK7: Adenylate kinase 7 (AK7) là một gen nghi ngờ khác có liên quan đến MMAF. Các nghiên cứu cho thấy AK7 có vai trò quan trọng đối với lông mao và đuôi. Do đó, vẫn có thể xảy ra đột biến gây sự giảm thiểu protein AK7 dẫn đến PCD.

 
Các khiếm khuyết về cấu trúc của quanh sợi trục và các gen gây bệnh liên quan

• AKAP3 và AKAP4: Là các protein cấu trúc cần thiết trong tổ chức cấu trúc và lắp ráp FS. Các đột biến trong AKAP3 và AKAP4 có thể liên quan đến loạn sản bao sợi (Dysplasia of fibrous sheath – DFS). Tuy nhiên, ở cấp độ gen thì chưa được chứng minh. Các kiểu hình quan sát thấy ở tinh trùng đột biến AKAP3 có đặc điểm không đuôi hoặc đuôi cực ngắn.
• Các gen gây bệnh liên quan đến peri-axoneme khác: Hơn 15 loại protein được liên kết với FS nhưng chưa hiểu rõ chức năng. Các gen khác được báo cáo gây ra DFS bao gồm FSIP2 , ODF2 , ROPN1 , ROPN1L và GAPDS.

 
Khiếm khuyết trong vận chuyển protein và các gen gây bệnh liên quan

• CFAP69: Gen CFAP69 liên kết với lông mao và đuôi đã được nghiên cứu gây ra MMAF ở người. Đồng thời, dị tật ở đầu tinh trùng cũng quan sát thấy ở đột biến CFAP69.
• CEP135: Sha và cộng sự (2017) đã báo cáo rằng protein CEP135 liên quan đến MMAF thông qua giải trình tự bộ exome. Các nghiên cứu trước đây cho thấy CEP135 có vai trò trong quá trình sinh vi ống và đặc biệt trong quá trình lắp ráp CP.

 
Xét nghiệm lâm sàng cho MMAF
Hầu hết các bệnh nhân MMAF đều bị suy giảm khả năng vận động của tinh trùng, điều trị ICSI là lựa chọn duy nhất. Trong báo cáo ít nhất 24 nam giới mắc MMAF được xác định có kết quả ICSI. Tinh trùng bất động có khả năng sống từ 14 – 57% cho tỷ lệ thụ tinh từ 38,9 – 75%, thai lâm sàng 54,2% (13/24) và trẻ sinh sống là 11. Nhìn chung, quá trình thụ tinh và mang thai đạt được bằng phương pháp ICSI có hiệu quả với bệnh nhân MMAF, bất kể khuyết tật đuôi nghiêm trọng. Có nguy cơ dị tật di truyền ngoài các khuyết tật về hình thái tinh trùng, do đó tư vấn di truyền được đề xuất cho bệnh nhân MMAF khi ICSI.
 
Tóm lại, những tiến bộ trong lĩnh vực di truyền sinh sản với sự hỗ trợ của giải trình tự gen thế hệ mới và CRIPR-cas9 đã giúp xác định được các đặc điểm khác biệt của MMAF. Các nguyên nhân dẫn đến MMAF bao gồm các đột biến trong DNAH1 , CFAP43 , CFAP44 , AK7 , AKAP3 , AKAP4 , CFAP69 và CEP135. Từ các kết quả nghiên cứu cho chúng ta thông tin chi tiết về đa dạng bất thường hình thái đuôi tinh trùng, tạo điều kiện tư vấn di truyền đầy đủ và mang lại kết quả điều trị tốt hơn cho bệnh nhân.
 
Nguồn: Wang, W. L., Tu, C. F., & Tan, Y. Q. (2020). Insight on multiple morphological abnormalities of sperm flagella in male infertility: what is new?. Asian journal of andrology, 22(3), 236–245.

Từ khóa: Đuôi, gen gây bệnh, vô sinh nam, đa dạng bất thường về hình thái đuôi tinh trùng