CNSH. Khổng Tiết Mây Như – IVFMD

Sự duy trì quá trình sinh tinh phụ thuộc vào các hormone và yếu tố tăng trưởng hoạt động thông qua con đường nội tiết và cận tiết. Tế bào Sertoli (Sertoli cell – SC) là tế bào sinh dưỡng hiện diện trong các ống sinh tinh, cơ quan điều hòa chính của sự sinh tinh. Mỗi SC hỗ trợ cho một số lượng cụ thể của tế bào mầm nên số lượng SC mang tính quyết định khả năng sản xuất tinh trùng. Tương tự, hormone sinh dục cũng là chất điều hòa chính của sinh tinh và có vai trò chính trong sự tăng sinh SC. Vì vậy, bài tổng quan này thảo luận toàn diện về vai trò của hormone sinh dục và một số yếu tố khác có liên quan đến tăng sinh, biệt hóa và trưởng thành của SC.
 
Tổng quan
Hai vai trò quan trọng của tinh hoàn là sản xuất testosterone và duy trì sự phát triển của tế bào mầm (Germ cells – GCs), các chức năng này được hỗ trợ bởi SC. Sự phụ thuộc của GCs để lấy các thành phần dinh dưỡng từ SC là do sự hiện diện của hàng rào máu tinh hoàn (blood-testis barrier – BTB) giúp chia ống sinh tinh thành ngăn nền (basal) và ngăn khoang (adluminal). BTB được cấu tạo bởi liên kết chặt (tight junction), ngoại bào chất chuyên biệt (N-cadherin), thể liên kết (desmosomes) và liên kết khe (gap junction) có trong SC. Bên cạnh đó, nguồn năng lượng cho GCs là phân tử lactate cùng với các chất dinh dưỡng khác bao gồm amino acid, vitamin và ion kim loại đều được sản xuất bởi SC. Chẳng những vậy, SC còn tạo ra các dấu hiệu phân tử như là yếu tố tăng trưởng và cytokines gây viêm. Do đó, việc hình thành chính xác và hoạt động đúng chức năng của SC là rất quan trọng để GCs phát triển duy trì sinh tinh.
 
Sự tăng sinh và trưởng thành của SC
SC trải qua 2 giai đoạn tăng sinh là trong bào thai hay thời kì sơ sinh và ở tuổi dậy thì. Các biến động tồn tại rõ rệt giữa SC trưởng thành và chưa trưởng thành chủ yếu là mặt hình thái và sinh hóa. Cụ thể là SC chưa trưởng thành sẽ cư trú trên lớp nền và bám lấy tế bào chất để lắp đầy các dây ống sinh tinh. Sau tuổi dậy thì, SC bắt đầu lớn hơn và hình thành BTB. Các SC khi đã trưởng thành thì trạng thái tăng sinh sẽ dừng lại, đại diện cho những thay đổi cơ bản trong hình thái và chức năng của chúng. Vì vậy, bất kì sự suy giảm nào trong quá trình phát triển hoặc tăng sinh SC có thể gây ra các sự kiện bệnh lý dẫn đến giảm số lượng tinh trùng và chất lượng tinh dịch. Ngoài ra, SC còn cung cấp một phương tiện điều chỉnh của tuyến sinh dục để điều phối sự phát triển của tinh hoàn. Quá trình sinh tinh và phát triển của tinh hoàn bị ảnh hưởng bởi các hormone khác nhau được điều khiển bởi trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến sinh dục (hypothalamus-pituitary-gonad – HPG), nơi thiết lập sự kết nối giữa não bộ và tinh hoàn. HPG cũng liên quan đến sự điều chỉnh cơ học của hệ nội tiết cục bộ đến sự trưởng thành SC. Hơn nữa, hệ cận tiết liên kết với nhiều loại tế bào khác nhau bao gồm GCs, tế bào quanh ống và tế bào Leydig. Do đó, mức độ hormone thích hợp và sự biểu hiện của chúng là cần thiết để đảm bảo sự phát triển chính xác của SC, hỗ trợ quá trình sinh tinh.

• Hormone sinh dục trong SC           

Quá trình sinh sản phức tạp được điều hòa bởi nhiều yếu tố như là môi trường tự tiết, cận tiết, xúc tiết và nội tiết bên trong tuyến sinh dục; và chức năng chính được thực hiện bởi các hormone sinh dục như LH, FSH, và prolactin được điều phối bởi sự phát triển sinh dục, giới tính và sinh sản. Hormone sinh dục kiểm soát sự trao đổi chất của SC, tác động đến con đường tín hiệu tăng trưởng và tạo môi trường ion đầy đủ trong SC – cần thiết cho sự phát triển của GCs.

• Hormone kích thích nang noãn- Follicle-stimulating hormone (FSH)

FSH, LH, hormone kích thích tuyến giáp (thyroid-stimulating hormone - TSH) và chorionic gonadotropin (hCG) đều thuộc họ hormone glycoprotein của tuyến yên, thực hiện chức năng quan trọng trong quá trình phát triển SC nên ảnh hưởng trực tiếp và gián tiếp đến sức khỏe sinh sản nam giới. Thụ thể FSH (FSH receptor – FSHR) thể hiện tính đặc hiệu của mô vì nó được biểu hiện chủ yếu ở tế bào hạt (nữ) và SC (nam).
-FSH là yếu tố cần thiết cho SC, kích thích sự biểu hiện của các dấu hiệu SC khác nhau như c-Myc, Cyclin A2, Cyclin D1 và kháng nguyên nhân tế bào tăng sinh (proliferating cell nuclear antigen – PCNA).
-Mức độ FSH và biểu hiện FSHR có thể thay đổi trong quá trình chuyển đổi SC từ giai đoạn tăng sinh sang biệt hóa. FSH liên kết với FSHR để tạo thành protein Ga, protein này phân ly thành 2 dị phân tử, tiểu đơn vị Ga và đơn vị Gb/g, kích thích cơ chế truyền tín hiệu theo dòng bằng cách kích hoạt protein kinase hoạt hóa mitogen (MAPK), protein kinase B (PKB) và protein kinase A (PKA) - cyclic adenosine monophosphate (cAMP) gây ra sự thay đổi điện thế màng SC và dòng chảy canxi. Từ đó, PKA sẽ kích hoạt các protein cấu trúc, yếu tố phiên mã và enzyme kích hoạt quá trình sinh học đa dạng với tác động khác nhau lên SC.
-FSH vận chuyển các amino acid (aa) nhỏ thông qua sự hoạt hóa của hệ thống A (vận chuyển các aa trung tính như alanin, serine và glutamine), cung cấp nitrogen để sinh tổng hợp protein và nucleotide là những chất cần thiết cho sự phát triển tế bào.
-FSH kích hoạt mục tiêu hạ nguồn là PI3K, PKB, kích thích tăng cường hấp thu glucose, canxi và các aa nhỏ trong SC.  
Nhìn chung, những con đường này rất cần thiết cho sự tăng sinh và biệt hóa của SC chưa trưởng thành, mở đường cho quá trình sinh tinh thành công. Vì vậy, sự suy giảm bài tiết FSH do đột biến đồng hợp tử sẽ dẫn đến nhiều hệ lụy nghiêm trọng như tinh hoàn nhỏ, mềm hai bên, thiếu hụt nội tiết tố androgen, tăng nồng độ LH trong huyết thanh trong khi nồng độ testosterone thấp dẫn đến vô tinh (azoospermia).

• Androgen

Androgens và sản phẩm dẫn xuất của chúng là chất trung gian chính cho sự chấm dứt giai đoạn tăng sinh SC. Trong hệ sinh dục nam, một lượng lớn androgen được sản xuất bởi các tế bào Leydig dưới dạng testosterone (T). Nồng độ T tăng lên vào cuối thời kì bào thai, giảm từ khi sinh ra cho đến khi dậy thì rồi sau đó tăng trở lại dẫn đến kích hoạt MAP kinase trong SC theo con đường không cổ điển (non-classical pathway). Ngược lại, T cũng thể hiện con đường cổ điển (classical pathway) bằng chất ức chế gây ra sự phóng thích sớm của GCs non. Mặt khác, tín hiệu không cổ điển của androgens làm thay đổi quá trình tế bào trong vòng vài giây đến vài phút, làm tăng dòng canxi bằng cách hoạt hóa phospholipase C tạo thủy phân phosphatidylinositol 4,5-biphosphate (PIP2). Điều này thể hiện mối liên quan chặt chẽ đến sự trưởng thành và sinh tinh của SC.
- Androgens ảnh hưởng gián tiếp đến sự tăng sinh SC vì các tế bào quanh ống tiết ra Activin A xâm nhập vào SC.
- Androgens thúc đẩy sự phát triển tinh hoàn thông qua thụ thể của chúng (androgen receptor – AR) trên SC, tế bào Leydig và tế bào quanh ống.
Sự phát triển của hầu hết các thông số tinh hoàn phụ thuộc nhiều vào hoạt động của FSH hơn là androgen qua SC trước tuổi dậy thì. Sau khi trưởng thành, số lượng GCs và quá trình sinh tinh phục thuộc và cả FSH và androgen. Vì lẽ đó, sự thiếu hụt FSH và androgen có liên quan đến chứng vô tinh trong tinh hoàn của linh trưởng sơ sinh, SC thiếu AR và khả năng liên kết của testosterone với AR có thể bị tổn hại trong thời kì sơ sinh.  

• Hormone hoàng thể - Luteinizing hormone (LH)

LH và FSH đều tham gia vào quá trình tổng hợp estradiol và hình thành androgens. LH sản xuất T trong tế bào Leydig nên giúp sinh tinh bằng cách tác động trực tiếp SC. Sự vắng mặt của T phụ thuộc LH dẫn đến vô tinh nhưng trong một số trường hợp, thiếu vắng tín hiệu LH không làm gián đoạn hoàn toàn mà dẫn đến thiểu tinh (oligozoospermia) và sản xuất T thấp. Chẳng những vậy, tác động cùng lúc của LH và FSH rất quan trọng đối với sự tăng sinh và phát triển của SC vì FSH sẽ không thể khôi phục hoàn toàn số lượng SC nếu LH không hoạt động.

• Estrogens

Estrogens là hormone steroid đa hướng, có trong buồng trứng và tinh hoàn, hoạt động bởi thụ thể của chúng (estrogen receptor – ER). Hai loại ER là α và β, đóng vai trò trong sản xuất, điều hòa và duy trì nồng độ dịch trong tinh hoàn. Estradiol bắt đầu tăng sinh SC bằng cách kích hoạt ER cổ điển và ER kết hợp protein G. Estrogen biểu hiện trong tinh hoàn và thay đổi từ sau khi sinh cho đến lúc trưởng thành. Estrogen được sản xuất từ SC ở động vật chưa trưởng thành và từ tế bào Leydig hoặc GCs ở động vật trưởng thành. Trong khi Erα tác động lên yếu tố hạt nhân (nuclear factor – NF-kB) ở P13K và ERK1/2 rồi tăng mức độ Cyclin D1 thì Erβ tương tác với 17β-estradiol (E2) thúc đẩy ức chế chu kỳ tế bào. 

• Progesterone (P)

Progesterone là một steroid dẫn xuất cholesterol chính và tham gia vào quá trình sinh sản. Các thụ thể của hormone này (progesterone receptor – PR) khu trú trong nhân và tế bào chất của tế bào sinh tinh, SC và đôi khi trong tế bào Leydig. Về mặt cấu trúc, hai thụ thể đồng dạng là PR-A và PR-B, các protein nội bào này thuộc siêu họ thụ thể nhân của yếu tố phiên mã. Hàm lượng P cao sẽ hạn chế sản xuất tế bào Leydig và SC ở giai đoạn phát triển; từ đó, ức chế quá trình sinh tinh. Các nghiên cứu cho thấy khi loại PR ra khỏi chuột cho thấy kích thước tinh hoàn lớn, số lượng tinh trùng và SC tăng lên.

• Prolactin

Prolactin là một loại hormone polypeptide có liên quan đến một loạt các chức năng sinh học bao gồm tiết sữa, tăng quá trình điều tiết, kết nối miễn dịch và sinh sản. Các thụ thể prolactin (PLR) hiện diện trên SC và prolactin hỗ trợ cho sự tăng sinh SC. Nhiều báo cáo chứng minh chức năng sinh học của nó trong sinh sản và mức prolactin tăng cao dẫn đến mãn dục và vô sinh nam. Ngoài ra, prolactin có thể điều chỉnh chức năng tinh hoàn bằng việc sản xuất LH, FSH gây thay đổi chức năng tuyến yên cũng như điều hòa hormone T để thay đổi tế bào Leydig.  
 
Các yếu tố khác trong SC

• Tín hiệu thụ thể insulin

Họ tyrosine kinase của thụ thể insulin (insulin receptor – IR) bao gồm IR, IGF-1R và thụ thể liên quan đến insulun (insulin related receptor – Irr), cần thiết cho sự phát triển của tuyến sinh dục nam và biệt hóa giới tính. Tương tự, hormone peptide liên quan đến insulin (Rlx) cũng thiết yếu trong điều chỉnh adenosine monophosphate và nitric oxide có liên quan đến tăng sinh SC. Một số nghiên cứu đã đưa ra chức năng của insulin như sau:
- Insulin tham gia quá trình chuyển hóa năng lượng và điều hòa sự tăng sinh, biệt hóa của tế bào.
- Insulin ảnh hưởng trực tiếp đến sự trao đổi chất của SC bằng việc tích tụ aa, vận chuyển glucose và sản xuất lactate.
- Insulin kích hoạt quá trình khử cực màng phụ thuộc canxi trong SC chưa trưởng thành thông qua hoạt hóa IGF-1R.

• Cytokines

Các cytokines gây viêm không chỉ được sản xuất bởi các đại thực bào để phản ứng với các tín hiệu viêm mà còn được tiết ra từ SC và tham gia quá trình điều hòa tăng sinh SC như là interleukin-1.6 (IL-1,6), yếu tố hoại tử khối u (tumor necrosis factor – TNF-α); giúp sản xuất và tiết ra lactate. Thêm vào đó, các cytokines này còn kích hoạt sản xuất transferrin để chuyển hóa SC. Tuy nhiên, báo cáo trên mô hình động vật có IL hoặc TNF bị gián đoạn lại không dẫn đến thay đổi rõ rệt nào trong sự phát triển của tinh hoàn. Vì vậy, chức năng thực sự của cytokines liên quan đến SC cần được nghiên cứu thêm.

• Hormone tuyến giáp (thyroid)

Hormone tuyến giáp điều chỉnh sản xuất lactate, vận chuyển glucose - nồng độ mRNA loại 1, hoạt động aromatase và ảnh hưởng đến sự tăng sinh SC dựa trên 2 cách thức. Cách thức gián tiếp là thông qua trung gian triiodothyronine (T3) ức chế sản xuất FSH dẫn đến giảm tăng sinh SC, hỗ trợ sự trưởng thành cuối cùng của SC. Sự ngăn chặn này chủ yếu là đẩy nhanh sự tích tụ của chất ức chế chu kỳ tế bào p27Kip1 và p21Cip1. Một nghiên cứu khác cho thấy Connexins 43 (Cx43) có thể là mục tiêu trung gian của T3 trong việc ức chế tăng sinh SC. Do đó, mức độ cân bằng của hormone này trong thời kì đầu phát triển là điều cần thiết cho sự biệt hóa cuối cùng của SC.

• Con đường tín hiệu WNT và BMP

Họ WNT (wingless-related integration site) của động vật có xương sống bao gồm 19 glycoprotein giàu cysteine. Mặc dù tín hiệu WNT có tác dụng đối kháng trên con đường xác định tinh hoàn ở giai đoạn phôi thai nhưng lại thúc đẩy sự trưởng thành của tinh trùng ở mào tinh hoàn của người lớn. Trong quá trình phát triển của các ống sinh tinh, WNT/β-catenin đóng vai trò quan trọng trong sự biệt hóa SC. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc loại bỏ β-catenin không gây ra ảnh hưởng đến SC nhưng sự ổn định của β-catenin lại dẫn đến sự chưa trưởng thành, biệt hóa và tương tác tế bào không đều trong SC, cũng như giảm tăng sinh và tăng quá trình apoptosis của GCs.
Protein tạo hình xương (bone morphogenetic proteins – BMPs) và yếu tố tăng trưởng biến đổi (transforming growth factor – TGF-β) có một vai trò quan trọng trong sinh học sinh sản. BMP2, BMP4, BMP8a và BMP8b có liên quan đến đặc điểm tế bào mầm nguyên thủy (primordial germ cell – PGCs) và giúp tăng sinh tinh. Bên cạnh đó, BMP7 và BMP8 có trong GCs, hỗ trợ cho sự tương tác cận tiết bởi SC.

• Activin và Inhibin

Activins là glycoprotein dimeric, hỗ trợ cho việc sản xuất FSH bằng một chuỗi các sự kiện protein tương tác. Inhibins và follistatin được xem là chất đối vận của activins, khác về cấu trúc dù cùng là glycoprotein. Activin, inhibins và follistatin cùng tạo thành một lưới tự tiết phức tạp, đóng vai trò quan trọng trong khả năng sinh sản. Bất kì gián đoạn nào của chúng đều có thể gây ra kích thước tinh hoàn thấp hơn, vô sinh tiến triển, khả năng sinh sản bị trì hoãn cũng như sai sót trong tăng sinh và phát triển của SC.

• Retinoic Acid (RA)

RA là thành phần hoạt động sinh học của vitamin A, một yếu tố chính kiểm soát quá trình sinh tinh, động lực quan trọng thúc đẩy sự phát triển của SC. RA được điều chỉnh bởi FSH, là khởi đầu cho sự biệt hóa tuyến sinh tinh ở động vật có vú.
 
KẾT LUẬN
Tóm lại, hormone sinh dục điều hòa sự tăng sinh, biệt hóa và trưởng thành của SC là một quá trình phức tạp đòi hỏi tác động đồng thời của các hormone này và các yếu tố điều tiết như là IGF-1R, insulin, hormone tuyến giáp và cytokines. Do đó, cơ chế hoạt động cân bằng của chúng là bắt buộc để đảm bảo số lượng SC, hình thành BTB và duy trì quá trình sinh tinh. Hơn nữa, cơ chế hoạt động chi tiết của các hormone này sẽ cung cấp những hiểu biết sâu sắc hơn về sự điều hòa hormone trong quá trình tăng sinh SC cũng như các liệu pháp phân tử cho bệnh nhân vô sinh. Dù vậy, một số yếu tố bổ sung trong SC cũng cần được làm sáng tỏ thêm trong tương lai.

Nguồn: Shah W, Khan R, Shah B và cộng sự. The molecular mechanism of sex hormones on Sertoli Cell development and proliferation. 2021 Jul 23.

Từ khóa: Cơ chế phân tử của hormone sinh dục trên sự tăng sinh và phát triển của tế bào Sertoli