CNSH. Trần Nhật Ánh Dương – IVFMD Tân Bình
 
Thất bại làm tổ liên tiếp (Recurrent implantation failure – RIF) là một vấn đề cực kỳ nan giải đối với cả bệnh nhân và bác sĩ, việc điều trị nó là một trong những thách thức khó khăn nhất trong lĩnh vực thụ tinh trong ống nghiệm (IVF). Theo Coughlan và cộng sự (2014), RIF được định nghĩa là sự thất bại của thai kỳ lâm sàng sau 4 lần chuyển phôi chất lượng tốt, với ít nhất ba chu kỳ chuyển phôi tươi hoặc đông lạnh, và ở phụ nữ dưới 40 tuổi. Hiện nay, căn nguyên của RIF vẫn đang là một thách thức, liên quan đến các yếu tố phôi thai, tử cung, ống dẫn trứng và miễn dịch học. Trong đó, sự tiếp nhận của nội mạc tử cung (NMTC) là điều cần thiết cho quá trình làm tổ của phôi và cho phép sự làm tổ diễn ra. Việc hình thành sự tiếp nhận của NMTC gồm nhiều quá trình sinh học như tăng sinh, apoptosis và biệt hóa các tế bào. Quá trình này chủ yếu được điều phối bởi estrogen và progesterone của buồng trứng và đòi hỏi sự tác động qua lại phức tạp của các yếu tố phiên mã khác nhau, các cytokine và các con đường truyền tín hiệu. Mặc dù nhiều protein liên quan đến con đường truyền tín hiệu đã được nghiên cứu và ghi nhận, tuy nhiên tương tác giữa chúng và các yếu tố điều tiết vẫn chưa được hiểu một cách trọn vẹn, đặc biệt là trong cơ chế bệnh sinh của RIF hiện tại vẫn chưa giải thích được.

Các RNA không mã hóa (Non-coding RNA – ncRNA), chẳng hạn như  microRNA và  lncRNA (long noncoding RNA), đã được chứng minh là có liên quan đến khả năng tiếp nhận của NMTC và sự phát triển của phôi. RNA dạng vòng (circular RNAs – circRNAs) là một loại ncRNA được bảo tồn về mặt tiến hóa, đặc trưng bởi các đầu mút cộng hóa trị và được biểu hiện cụ thể hóa theo từng loại tế bào và mô khác nhau. Trong một nghiên cứu gần đây, circRNA ciR8073 đã được báo cáo là làm chất trung gian cho quá trình apoptosis của các tế bào biểu mô NMTC ở dê sữa. Ở người, mặc dù các biến thể của circRNA đã được tìm thấy trong NMTC của những bệnh nhân RIF, tuy nhiên, ảnh hưởng ở từng mức biểu hiện của circRNA, cũng như các cơ chế phân tử vẫn chưa được nghiên cứu một cách rõ ràng. Mục tiêu của nghiên cứu này nhằm điều tra các chức năng và cơ chế cơ bản của một circRNA có biểu hiện khác biệt liên quan đến sự suy giảm khả năng tiếp nhận của NMTC, nguyên nhân gây ra RIF ở người.
Thiết kế nghiên cứu:
Nghiên cứu sử dụng kỹ thuật phân tích microarray nhằm xác định sự khác biệt trong biểu hiện gen giữa các circRNA. Các xét nghiệm chức năng, bao gồm cảm ứng decidualization và xét nghiệm TUNEL, đã được thực hiện để xác định tác động của circSTK40 lên tế bào mô đệm NMTC ở người. Sự tương tác giữa circSTK40 và protein đã được nghiên cứu bằng các xét nghiệm RNA pull-down, kết tủa RNA (9RNA immunoprecipitation) và thử nghiệm kết tủa đồng miễn dịch (co-immunoprecipitation assays - coIP).

Kết quả
-      Trong nghiên cứu này, nhóm tác giả đã xác định được một circRNA là circSTK40 đã tăng mức biểu hiện ở giai đoạn hoàng thể hoá trong các mẫu mô NMTC của bệnh nhân RIF bằng cách sử dụng kỹ thuật phân tích microarray.

-      Sự biểu hiện quá mức của circSTK40 trong tế bào mô đệm NMTC làm suy giảm khả năng tiếp nhận của NMTC nhưng lại tăng cường khả năng sống sót của tế bào khi gặp stress bằng cách liên kết trực tiếp với cả protein sốc nhiệt (heat shock protein 90 - HSP90) và clusterin (CLU).

-      Về mặt cơ học, circSTK40 liên kết trực tiếp với HSP90 và CLU, do đó hoạt động như một giá thể để ngăn chặn các tương tác của chúng và cản trở sự phân hủy protein của HSP90. Kết quả là nồng độ HSP90 tăng cao dẫn đến việc kích hoạt con đường AKT, từ đó làm giảm biểu hiện của FOXO1.

-      Hơn nữa, các chất ức chế AKT (MK-2206) và HSP90 (17AAG) đều loại bỏ ảnh hưởng của sự biểu hiện quá mức của circSTK40 trong tế bào mô đệm NMTC và tăng mức độ chuyển dạng NMTC theo cách phụ thuộc vào liều lượng.

Kết luận
Tóm lại, nghiên cứu trên đã chứng minh rằng một circRNA chưa được biết đến trước đây, circSTK40, tham gia vào quá trình sinh bệnh RIF thông qua việc làm suy giảm khả năng tiếp nhận của NMTC. Cải thiện khả năng tiếp nhận của NMTC vẫn đang là một vấn đề nan giải đối với các bác sĩ lâm sàng, phát hiện này giúp cung cấp nền tảng cho sự phát triển trong tương lai của các phương pháp điều trị RIF. 

Để xây dựng một mạng lưới điều hòa hoàn chỉnh của các ncRNA và protein khác nhau liên quan đến việc điều chỉnh khả năng tiếp nhận của NMTC, các cơ chế khác của circSTK40 và tác động của từng mức độ biểu hiện circRNA cần được nghiên cứu thêm. Nghiên cứu này cung cấp một lựa chọn tiềm năng cho các liệu pháp nhắm mục tiêu dựa trên chất ức chế HSP90 ở những bệnh nhân có độ tiếp nhận NMTC thấp.

Nguồn: Ni, T., Zhang, Q., Li, Y., Huang, C., Zhou, T., Yan, J., & Chen, Z. J. (2021). CircSTK40 contributes to recurrent implantation failure via modulating the HSP90/AKT/FOXO1 axis. Molecular Therapy-Nucleic Acids, 26, 208-221.

Từ khóa: CircSTK40 – một RNA dạng vòng gây ra thất bại làm tổ liên tiếp thông qua trục HSP90/AKT/FOXO1