ThS. Mai Trần Thuỳ Linh – IVFMD SIH – Bệnh viện Phụ Sản Quốc Tế Sài Gòn

Sự ra đời của các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản từ những thập niên cuối thế kỉ 20 đã mở ra cánh cửa hy vọng cho hàng triệu cặp vợ chồng hiếm muộn. Cùng với sự phát triển của công nghệ, các kỹ thuật thực hành trong labo cũng dần hoàn thiện và được áp dụng thường quy cho các quy trình thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON), phải kể đến: kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI), nuôi cấy phôi dài ngày (nuôi cấy phôi nang), hỗ trợ phôi thoát màng, hay các kỹ thuật bổ trợ khác như sinh thiết phôi, theo dõi phôi liên tục bằng Timelapse, chẩn đoán di truyền tiền làm tổ (PGT),…
 
Câu hỏi đặt ra là liệu việc áp dụng các kỹ thuật mà kết quả chỉ mới được ghi nhận trong vòng 30 năm trở lại đây có thật sự an toàn cho đối tượng là CON NGƯỜI? Những yếu tố liên quan đến di truyền sau này liệu có bị biến đổi trên những đứa trẻ được sinh ra từ thụ tinh trong ống nghiệm?
 
Bài viết xin đề cập 4 hội chứng về rối loạn in dấu di truyền hiếm gặp như hội chứng Beckwith-Wiedemann (BWS), hội chứng thiên thần (Angelman syndrome – AS), hội chứng Prader-Willi (PWS), và hội chứng Silver-Russell (SRS).
 
Theo một nghiên cứu dịch tễ học cấp quốc gia tại Nhật Bản vào năm 2015 trên 2777 khoa Nhi ở các Bệnh viện tại Nhật, có tổng cộng 931 bệnh Nhi được xác định mắc các hội chứng di truyền với số liệu ghi nhận được như sau: có 117 ca mắc hội chứng Beckwith-Wiedemann, 227 ca mắc hội chứng thiên thần, 520 ca mắc hội chứng Prader-Willi, và 67 ca mắc hội chứng Silver-Russell. Hầu hết các bệnh Nhi này được sinh ra nhờ kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm cổ điển (IVF) hoặc kỹ thuật ICSI và đều có ghi nhận sự methyl hoá khác thường trong gen. Kết quả nghiên cứu cho thấy tần suất mắc BWS và SRS có liên quan đến kỹ thuật hỗ trợ sinh sản (ART-BWS và ART-SRS) tăng lần lượt gấp 4,46 và 8,91 lần so với nhóm thụ thai tự nhiên (Sp-BWS và Sp-SRS). Số lượng mắc ART-PWS cao gấp 3,44 lần so với Sp-PWS, còn số lượng mắc AS lại không có sự khác biệt.
 
Tiếp theo, nhóm nghiên cứu phân loại trẻ mắc PWS thành 2 nhóm dựa theo tuổi mẹ ≤ 37 tuổi và ≥ 38 tuổi, so sánh các bệnh nhi sinh ra từ TTTON với bệnh nhi sinh tự nhiên vì tỷ lệ lệch bội của phôi sẽ tăng đáng kể khi mẹ trên 38 tuổi. Kết quả cho thấy sai sót trong quá trình methyl hoá ở ART-PWS tăng có ý nghĩa so với Sp-PWS khi tuổi mẹ ≤ 37 tuổi, trong khi tỷ lệ UPD (Uniparental disomy) ở ART-PWS tăng một cách có ý nghĩa khi tuổi mẹ trên 38 tuổi (p = 0,021). Không có ghi nhận mối liên quan giữa tuổi mẹ và UPD ở các rối loạn di truyền khác như BWS, AS, SRS.
 
Để tìm hiểu các thay đổi kiểu hình nếu có xảy ra ở trẻ sinh ra từ TTTON, nhóm nghiên cứu cũng đã tiến hành so sánh từng đặc điểm lâm sàng. Nhìn chung không có sự khác biệt đáng kể nào giữa trẻ TTTON và trẻ thụ thai tự nhiên xét theo kiểu hình của 4 rối loạn di truyền trên, nhưng có ghi nhận một vài khác biệt kiểu hình quan trọng. Đối với bệnh nhi ART-SRS, tần suất xuất hiện bất thường ở tim cao hơn một cách đáng kể (25%, 2/8) so với bệnh nhi Sp-SRS (3,4%, 2/59, p = 0.036). Thêm vào đó, tần suất thiểu năng trí tuệ ở bệnh nhi ART-SRS cao hơn bệnh nhi Sp-SRS (62,5%, 5/8; so với 32,2%, 19/59, p = 0,124). Sự phát sinh khối u và đái tháo đường cũng chỉ xuất hiện ở bệnh nhân ART-SRS. Còn đối với bệnh nhân ART-AS, tần suất xuất hiện chứng mất ngủ cũng cao hơn (100%, 4/4; so với 46,2%, 103/223, p = 0,048) và mất điều hoà vận động thấp hơn một cách đáng kể (0%, 0/4; và 60,1%, 134/223, p = 0,027) so với nhóm Sp-AS. Đối với nhóm ART-PWS, chứng rối loạn sắc tố (91,7%, 22/24; so với 69,0%, 342/496, p = 0,020) và đầu nhỏ (acromicria) (87,5%, 21/24; so với 58,3%, 289/496, p = 0,005) cao đáng kể, tần suất béo phì lại thấp hơn nhóm Sp-PWS (14,3%, 2/14; so với 49,4%, 205/415, p = 0,012). Đối với BWS, có một vài khác biệt về kiểu hình giữa nhóm TTTON và thụ thai tự nhiên, tuy nhiên những khác biệt này không quan trọng lắm.
 
Nhờ sử dụng hướng tiếp cận toàn bộ gen, nhóm nghiên cứu đã chứng minh được các đặc điểm methyl hoá trên DNA của các bệnh nhi ART-SRS bao gồm: (1) số lượng và vị trí các DMV (DNA methylation variation) lớn và rộng hơn. Tuy nhiên có một vài vùng như vùng in dấu, SVA (SINE-VNTR-Alu) và nhân tố chuyển vị - retrotransposon - có ít các DMV; (2) trong các DMV có xu hướng tăng quá trình methyl hoá hơn là khử metyl; (3) DMV xuất hiện thường xuyên hơn trên các vùng methyl hoá đặc trưng cho tinh trùng. Kết quả này cho thấy Hỗ trợ sinh sản (HTSS) đã gây ra sự biến đổi hoạt động methyl hoá DNA và sự thay đổi này chủ yếu xảy ra ở quá trình phát triển tế bào và giai đoạn phôi tiền làm tổ.
 
Từ những kết quả trên, nhóm nghiên cứu từ Nhật đã khẳng định mối liên quan giữa HTSS và 3 rối loạn di truyền in dấu (BWS, PWS và SRS). Các bất thường di truyền liên quan đến hỗ trợ sinh sản có thể xảy ra ngay sau quá trình thụ tinh, khi mà các dấu ấn thượng di truyền - epigenome - đang ở trạng thái dễ tổn thương nhất. Việc kích thích buồng trứng, các kỹ thuật sử dụng trong thao tác ở quá trình IVF hoặc ICSI, môi trường nuôi cấy noãn sau thụ tinh cũng như quá trình trữ - rã phôi/ noãn có thể gây ảnh hưởng lên các dấu ấn thượng di truyền này. Một điều khá lạc quan là hiện tại số lượng trẻ mắc bệnh về di truyền sinh ra sau TTTON chiếm số lượng rất ít và phần lớn các trẻ TTTON khác vẫn khoẻ mạnh. Tuy nhiên những lo ngại về sự thay đổi thượng di truyền có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện muộn các bệnh về sau như bệnh tim mạch, tiểu đường tuýp 2 và cao huyết áp nên cần các nghiên cứu cỡ mẫu lớn và lâu dài hơn để làm rõ sự liên quan giữa những biến đổi thượng di truyền cũng như kiểu hình các em bé ra đời nhờ kỹ thuật TTTON.
 
Tài liệu tham khảo: Hattori, H., Hiura, H., Kitamura, A. et al. Association of four imprinting disorders and ART. Clin Epigenet 11, 21 (2019). https://doi.org/10.1186/s13148-019-0623-3.

Từ khóa: THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM VÀ RỐI LOẠN DI TRUYỀN: 4 HỘI CHỨNG IN DẤU DI TRUYỀN CÓ LIÊN QUAN