BS. Phan Thị Thanh Thảo – Bệnh viện Đại học Y dược Buôn Ma Thuột

Phần 2. Các yếu tố lối sống và mối quan hệ giữa vô sinh và toàn trạng sức khỏe, Chẩn đoán/ tiếp cận/ đánh giá, Chẩn đoán hình ảnh
 
Các yếu tố lối sống và mối quan hệ giữa vô sinh và toàn trạng sức khỏe
1. Bác sĩ cần tư vấn với bệnh nhân vô sinh hay có bất thường tinh trùng về các nguy cơ sức khỏe liên quan tới các bất thường về sản xuất tinh trùng. (Khuyến cáo trung bình; Mức độ chứng cứ B)

2. Các nguyên nhân vô sinh nam có thể liên quan đến các vấn đề sức khỏe chung ở người chồng. (Khuyến cáo trung bình; Mức độ chứng cứ B)

3. Cần tư vấn cho cặp vợ chồng có chồng trên 40 tuổi về các nguy cơ có thể có về các bất thường của trẻ được sinh ra. (Ý kiến chuyên gia)

4. Cần giải thích với bệnh nhân về các yếu tố nguy cơ (lối sống, tiền sử dùng thuốc, môi trường tiếp xúc) liên quan đến hiếm muộn. Tuy nhiên, hiện tại mức độ chứng cứ trong y văn của các yếu tố nguy cơ còn hạn chế. (Khuyến cáo tùy điều kiện; Mức độ chứng cứ C)

Hiếm muộn nam thường liên quan đến các bệnh gây ảnh hưởng đến chức năng sinh sản cũng như toàn trạng sức khỏe của nam giới. Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng tinh trùng, bao gồm giãn tĩnh mạch thừng tinh, các yếu tố miễn dịch, các bất thường bẩm sinh, nguyên nhân do dùng thuốc điều trị bệnh hệ thống và nội tiết như đái tháo đường, béo phì, hội chứng chuyển hóa, hút thuốc lá. Cơ chế gây bệnh trong mối liên hệ giữa bất thường tinh trùng và tình trạng bệnh lý toàn thân có thể bao gồm stress oxy hóa, viêm nhiễm nhẹ, nồng độ testosterone thấp, nồng độ sex - hormone binding globulin (SHBG) thấp. Stress oxy hóa tại vi môi trường trong tinh hoàn có thể làm giảm sinh tinh và tổn thương DNA tinh trùng, mất khả năng di động và bất thường hình thái tinh trùng. Nồng độ testosterone thấp thường do nguyên nhân lớn tuổi, gia tăng lượng mỡ nội tạng, viêm nhiễm và các bệnh lý tim mạch. Một số trường hợp vô sinh nam do giảm sinh tinh sau biến chứng viêm tinh hoàn. Nhiễm trùng đường dẫn tinh có thể kể đến bao gồm các bệnh lây truyền qua đường tình dục. Ngoài ra, ung thư tinh hoàn có thể liên quan tới người có bất thường về các thông số tinh dịch, hay những nam giới vô tinh có tỷ lệ ung thư cao hơn người bình thường. Tỷ lệ bệnh tật cũng có tương quan thuận với bất thường về các thông số tinh trùng. Hơn 50% trường hợp nguyên nhân gây vô sinh ở nam có thể liên quan đến các bất thường sức khỏe chung. Do đó, bác sĩ lâm sàng cần nắm rõ các nguyên nhân khác nhau gây hiếm muộn nam và tư vấn đầy đủ thông tin về tình trạng của bệnh nhân cũng như giới thiệu đến khám chuyên khoa để chẩn đoán và điều trị (bảng 2). Nhiều dữ liệu cho thấy tuổi người bố cao thường tăng tỷ lệ đột biến gen, tinh trùng dị bội, sai lệch cấu trúc nhiễm sắc thể, phân mảnh ADN tinh trùng, dị tật bẩm sinh, bệnh di truyền sơ sinh (chứng loạn sản sụn, tâm thần phân liệt, tự kỷ). Vì vậy tư vấn di truyền có ý nghĩa quan trọng trong quá trình điều trị hiếm muộn nam ở những người trên 40 tuổi.

Có ít dữ liệu về các yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến chức năng sinh sản của nam (dịch tễ, lối sống, thuốc điều trị, môi trường tiếp xúc), tuy nhiên nhiều nghiên cứu cho rằng chế độ ăn ít chất béo, ít đạm, nhiều trái cây và rau xanh đem lại nhiều lợi ích hơn so với chế độ ăn có hàm lượng béo cao. Hút thuốc lá gây ảnh hưởng xấu đến mật độ, số lượng, hình dạng tinh trùng. Việc sử dụng steroid gây giảm khả năng sinh tinh và chức năng sinh sản, vì vậy cần hỏi rõ tiền sử sử dụng thuốc của bệnh nhân đồng thời tìm hiểu ảnh hưởng của thuốc để có thêm thông tin điều trị.

Bảng 2.

Tóm tắt bằng chứng về các bệnh lý đi kèm từ tổng quan hệ thống
Điều kiện	Sự tăng nguy cơ được nói đến trong nhiều nghiên cứu	Sự tăng nguy cơ được nói đến trong nghiên cứu đơn lẻ	Bằng chứng không rõ ràng hoặc mâu thuẫn
Hội chứng Klinefelter	· Nồng độ Testosterone giảm	· Tất cả các nguyên nhân tử vong · Nguyên nhân tử vong cụ thể (rối loạn chu sinh, bất thường bẩm sinh và rối loạn di truyền, bệnh lý đường hô hấp, tim mạch, nội tiết và bệnh ác tính	· Nguyên nhân tử vong cụ thể khác (nhiễm trùng, bệnh lý hệ thống thần kinh, hệ tiêu hóa, cơ xương khớp, nguyên nhân khác) ·       Hội chứng chuyển hóa
Bệnh xơ nang	· Thiếu hụt men răng răng vĩnh viễn · Phổi · Tụy		· Sâu răng · Mảng bám · Chảy máu nướu · Bất thường đường niệu
Lỗ tiểu thấp, tinh hoàn ẩn, thiếu hụt testosterone	· Ung thư tinh hoàn · Đái tháo đường · Hội chứng chuyển hóa · Tăng huyết áp · Tất cả các nguyên nhân gây tử vong · Bệnh tim mạch · Tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch · Tỷ lệ mắc bệnh do bệnh tim mạch · Bệnh Alzheimer’s	· Bệnh động mạch ngoại vi · Ung thư phổi · Ung thư tinh hoàn · Loãng xương sớm · Dày lớp nội - trung mạc động mạch cảnh (intima – media thickness)	· Bệnh nha chu · Bệnh tim thiếu máu cục bộ · Ung thư tuyến tiền liệt · Ung thư đại trực tràng · Khả năng tự chăm sóc người suy tim có bệnh lý kèm theo (Charlson comorbidity index)

 
Chẩn đoán/ tiếp cận/ đánh giá
5. Tinh dịch đồ được sử dụng để đánh giá vấn đề hiếm muộn ở nam giới, và cần đánh giá lại nếu mẫu tinh dịch đồ lần đầu có bất thường để xác định chẩn đoán. (Ý kiến chuyên gia)

6. Cần đánh giá các hormone FSH (follicle - stimulating hormone), testosterone ở những nam giới hiếm muộn với các triệu chứng như giảm ham muốn, rối loạn cương, số lượng tinh trùng ít hoặc không có tinh trùng, teo tinh hoàn hoặc khi thăm khám lâm sàng ghi nhận các bất thường về thiếu hụt hormone. (Ý kiến chuyên gia)

7. Vô tinh cần được đánh giá trên lâm sàng để phân biệt do tắc nghẽn ống dẫn tinh và bất thường quá trình sinh tinh dựa vào thể tích tinh dịch, thăm khám lâm sàng và nồng độ FSH. (Ý kiến chuyên gia)

8. Đối với những bệnh nhân vô sinh nguyên phát, vô tinh, hoặc giảm số lượng tinh trùng nghiêm trọng (<5 triệu/ml) cần phân tích karyotype - đột biến vi mất đoạn nhiễm sắc thể Y cùng với tăng nồng độ FSH, teo tinh hoàn hoặc một chẩn đoán giả định rối loạn sinh tinh là nguyên nhân gây vô tinh. (Ý kiến chuyên gia)

9. Cần xét nghiệm đột biến CFTR (bao gồm đánh giá allen 5T) ở những người vô tinh do bế tắc vô căn hoặc bất sản ống dẫn tinh. (Ý kiến chuyên gia)

10. Xét nghiệm đồng thời ở người vợ nếu người chồng có đột biến CFTR. (Ý kiến chuyên gia)

11. Phân tích độ phân mảnh tinh trùng không cần thiết trong các xét nghiệm ban đầu của cặp vợ chồng hiếm muộn. (Khuyến cáo trung bình; Mức độ chứng cứ C)

12. Khi phát hiện nhiều tế bào lạ trong tinh dịch (>1 triệu/ml) cần xét nghiệm kiểm tra lại để phân biệt bạch cầu và các tế bào mầm. (Ý kiến chuyên gia)

13. Khi có sự hiện diện của nhiễm trùng cần lưu ý trong tinh dịch có mủ. (Nguyên tắc lâm sàng)

14. Xét nghiệm tìm kháng thể kháng tinh trùng không được khuyến cáo trong những xét nghiệm ban đầu của khám hiếm muộn. (Ý kiến chuyên gia)

15. Đối với những cặp vợ chồng sẩy thai liên tiếp, cần thực hiện xét nghiệm karyotype và đánh giá sự phân mảnh tinh trùng. (Khuyến cáo trung bình; Mức độ chứng cứ C)

16. Sinh thiết tinh hoàn chẩn đoán không nên là xét nghiệm thường quy để phân biệt vô tinh bế tắc và vô tinh không bế tắc. (Ý kiến chuyên gia)

Cặp vợ chồng có bất thường về tinh dịch đồ vẫn có thể có thai tự nhiên ngoại trừ các trường hợp không có tinh trùng, một số dị dạng tinh trùng như tinh trùng đầu tròn toàn bộ, tinh trùng chết, tinh trùng bất động hoàn toàn. Các thông số bất thường riêng lẻ như mật độ, hình thái, độ di động không thể hiện được khả năng sinh sản của nam giới. Tuy nhiên cần tư vấn cho bệnh nhân khả năng hiếm muộn sẽ tăng khi các thông số bất thường tinh dịch đồ tăng. Không khuyến cáo làm các xét nghiệm nội tiết FSH và testosterone khi đánh giá tình trạng vô sinh ban đầu, chỉ làm xét nghiệm khi chẩn đoán tinh dịch đồ thuộc nhóm Oligozoospermia (< 10 triệu tinh trùng/ml), cũng như chỉ xét nghiệm LH khi Testosterone thấp (<300 ng/dL), xét nghiệm prolactin ở nhóm suy hạ đồi - tuyến yên hoặc những bệnh nhân giảm ham muốn tình dục.

Vô tinh được xác định khi không có tinh trùng khi xuất tinh và không có tinh trùng trong tinh dịch sau ly tâm. Có thể dựa vào tiền căn, thăm khám lâm sàng và xét nghiệm nội tiết để xác định vô tinh do bế tắc hay vô tinh không do bế tắc (bảng 3). Ở những người không có tinh trùng nhưng thể tích tinh dịch bình thường, thể tích tinh hoàn nhỏ, FSH tăng là nhóm vô tinh không bế tắc (vô tinh do rối loạn sinh tinh). Ngược lại, ở người vô tinh bế tắc khám thấy tinh hoàn bình thường, FSH < 7,6 mIU/ml và/hoặc thể tích tinh dịch ít (< 0,5 - 1 ml), đoạn gần mào tinh căng rộng hoặc không thấy ống dẫn tinh.

Bảng 3

Đánh giá nồng độ nội tiết tố dự kiến ở trường hợp vô tinh
	Giảm nghiêm trọng chức năng sinh tinh	Vô tinh bế tắc	Suy hạ đồi tuyến yên suy sinh dục
LH	Tăng hoặc bình thường	Bình thường	Giảm
FSH	Tăng	Bình thường	Giảm
Testosterone	Giảm hoặc bình thường	Bình thường	Giảm

 
Những người có số lượng tinh trùng giảm nghiêm trọng (<5 triệu/ mL) bao gồm vô tinh không bế tắc cần được thực hiện xét nghiệm karyotype và khảo sát đột biến vi mất đoạn ở nhiễm sắc thể Y. Thường gặp là hội chứng Klinefelter (nam giới có bộ nhiễm sắc thể 47, XXY), và có thể tìm thấy tinh trùng qua vi phẫu thuật trích tinh trùng từ tinh hoàn ở 50 - 60% những bệnh nhân này. Bất thường di truyền thường gặp thứ 2 gây vô sinh nam là mất đoạn nhỏ nhiễm sắc thể Y. Có thể tìm thấy tinh trùng ở ít nhất 50% bệnh nhân đột biến mất đoạn AZFc thông qua kỹ thuật trích tinh trùng từ tinh hoàn, tuy nhiên đối với mất đoạn AZFa hoặc AZFb hoàn toàn thì không có tinh trùng, vì vậy trường hợp này không chỉ định can thiệp phẫu thuật.

Trong vô tinh bế tắc bẩm sinh (bao gồm bất sản ống dẫn tinh 2 bên) cần làm xét nghiệm sàng lọc bệnh xơ nang. Đột biến gen CFTR gặp ở 80% bệnh nhân bất sản 2 ống dẫn tinh, 20% bất sản ống dẫn tinh 1 bên và 21% tắc nghẽn mào tinh không rõ nguyên nhân. Vì mục đích của xét nghiệm di truyền là để xác định căn nguyên và tư vấn khả năng di truyền cho đời con, cần xem xét mở rộng tầm soát người lành mang gen bệnh hay giải trình tự gen như xét nghiệm allen 5-thymidine (5T) của CFTR. Trong trường hợp bệnh nhân nam có đột biến gen CFTR và vợ cũng mang gen bệnh, nguy cơ con sinh ra biểu hiện bệnh (đồng hợp lặn) là 25% đối với cả bố và mẹ là đột biến dị hợp tử, nếu người bố đột biến cả 2 allen và mẹ có đột biến dị hợp tử thì tỷ lệ con sinh ra có biểu hiện bệnh là 50%. Vì vậy người phụ nữ cũng cần được sàng lọc mang gen CFTR như một xét nghiệm thường quy trong tư vấn trước mang thai. Khi phát hiện bố hoặc mẹ có đột biến gen CFTR, cần làm sinh thiết PGT-M để sàng lọc di truyền cho con.

Có khoảng 26 - 75% nam giới bất sản ống dẫn tinh một bên bẩm sinh (congenital unilateral absence of the vas deferens - CUAVD) có bất sản thận đối bên không liên quan đến đột biến CFTR, điều này có thể được giải thích bởi đột biến di truyền khác nhau có dẫn đến bất thường trong ống Wolff với những bất thường tiếp theo trong túi tinh, ống dẫn tinh, và mào tinh hoàn. Bất sản thận một bên (unilateral renal agenesis - URA) là một tình trạng bẩm sinh khá phổ biến mà có thể là do bất thường liên quan đến sự hình thành của toàn bộ ống Wolff, bất thường phát triển nụ niệu quản, hoặc thoái hóa của nụ niệu quản trong giai đoạn đầu.

Sự phân mảnh ADN tinh trùng có ảnh hưởng không tốt đến kết quả điều trị hỗ trợ sinh sản cũng như khả năng mang thai tự nhiên, bao gồm cả tăng tỷ lệ sẩy thai. Hiện tại, chưa có nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của độ phân mảnh DNA tinh trùng trên các cặp vợ chồng được điều trị hiếm muộn (tức là kết quả điều trị không có sự khác biệt giữa nam giới được làm xét nghiệm và không làm xét nghiệm độ phân mảnh tinh trùng). Do đó, xét nghiệm này không thực hiện thường quy trong đánh giá ban đầu vô sinh nam. Tuy nhiên sự phân mảnh tinh trùng có ảnh hưởng đến sinh sản nam, và một vài nguyên nhân gây phân mảnh tinh trùng bất thường (ví dụ như dùng thuốc chống trầm cảm hoặc các viêm nhiễm vùng chậu) có thể hồi phục sau khi không còn tác nhân gây ảnh hưởng, trong khi các trường hợp khác có thể được điều trị bằng cách phẫu thuật trích tinh trùng từ tinh hoàn.

Trong tinh dịch xuất hiện các tế bào lạ có thể do các vấn đề sinh tinh trong đó các tế bào sinh tinh hoặc tinh tử hiện diện trong tinh dịch, hoặc có bạch cầu trong tinh dịch, có thể phân biệt với tế bào mầm và tế bào soma qua dấu ấn đặc biệt. Có nhiều kỹ thuật có thể phát hiện và phân biệt bạch cầu trong tinh dịch với tinh trùng chưa trưởng thành bằng các phương pháp nhuộm đặc hiệu hoặc quan sát hình dạng và kích thước nhân tế bào. Một số phương pháp khác đánh giá chính xác hơn là sử dụng các xét nghiệm đặc biệt như phát hiện tế bào dương tính với peroxidase (xét nghiệm Endtz), xét nghiệm enzyme đối với chất hấp thu miễn dịch (ELISA), kháng thể đơn dòng đặc hiệu với kháng nguyên bạch cầu (CD45), đếm tế bào dòng chảy (flowcytometry) và hóa mô miễn dịch. Trong đó xét nghiệm peroxidase thường được dùng nhất để đánh giá bạch cầu ở bệnh nhân. Sự hiện diện của nhiều tinh trùng non, tế bào mầm chưa trưởng thành trong tinh dịch chứng tỏ có sự rối loạn chức năng của ống sinh tinh, thường do giãn tĩnh mạch thừng tinh. Sự có mặt của bạch cầu trong tinh dịch có thể là do viêm nhiễm cơ quan sinh dục, thường bắt nguồn từ tuyến tiền liệt hoặc túi tinh. Tuy nhiên không thực hiện tầm soát nhiễm trùng thường quy vì không đem lại lợi ích điều trị, chỉ thực hiện khi tinh dịch có mủ. Xét nghiệm tìm kháng thể kháng tinh trùng chỉ nên thực hiện khi nghi ngờ có tắc nghẽn.

Cần chú ý đặc biệt đến các bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể từ người cha ở những trường hợp sẩy thai liên tiếp, nên thực hiện karyotype để phân tích các bất thường nhiễm sắc thể. Nguy cơ sẩy thai ngày càng tăng khi sự phân mảnh DNA tinh trùng càng cao, vì vậy xét nghiệm phân mảnh DNA tinh trùng cũng được chỉ định cho các cặp vợ chồng sẩy thai liên tiếp.

Như đã nói ở trên, để phân biệt vô tinh bế tắc và vô tinh không bế tắc cần dựa vào thăm khám lâm sàng và các xét nghiệm cận lâm sàng mà không cần phẫu thuật sinh thiết chẩn đoán. Trong một số trường hợp hiếm gặp, khi thể tích tinh dịch và tinh hoàn bình thường, FSH < = 7,6 mIU/mL và mào tinh không căng cứng thì có thể sinh thiết tinh hoàn để chẩn đoán, và lấy tinh trùng trữ trước nếu thực hiện hỗ trợ sinh sản.


 
Chẩn đoán hình ảnh
17.  Không chỉ định siêu âm bìu thường quy khi đánh giá ban đầu. (Ý kiến chuyên gia)

18.  Không chỉ định siêu âm trực tràng khi đánh giá hiếm muộn ban đầu, chỉ thực hiện khi các thông số tinh dịch đồ thể hiện sự tắc nghẽn ống dẫn tinh (tinh dịch có tính acid, không có tinh trùng, thể tích tinh dịch < 1,5 ml, nồng độ testosterone bình thường, sờ thấy ống dẫn tinh rõ). (Ý kiến chuyên gia)

19.  Không chỉ định CT ổ bụng cho các trường hợp giãn tĩnh mạch thừng tinh mức độ nhẹ và vừa. (Ý kiến chuyên gia)

20.  Nên đề nghị siêu âm thận với bệnh nhân bất sản động mạch thận để phát hiện các bất thường ở thận. (Ý kiến chuyên gia)

Vùng bìu đôi khi khó thăm khám ở một số bệnh nhân béo phì hoặc vùng cơ trơn bìu bị co thắt ngay cả khi thực hiện khám trong phòng ấm. Trong những trường hợp này, có thể sử dụng siêu âm Doppler màu để kiểm tra các tĩnh mạch thừng tinh. Tuy nhiên, siêu âm Doppler màu không phải là phương pháp thông thường chẩn đoán giãn tĩnh mạch thừng tinh dưới lâm sàng, và điều trị ở mức độ này không có hiệu quả.

Đối với giãn tĩnh mạch thừng tinh bên phải, chỉ định chụp CT ổ bụng thường được thực hiện như một thói quen nhưng không có căn cứ khoa học. Một nghiên cứu hồi cứu gần đây trên hơn 4000 nam giới cho thấy không có sự khác biệt về chẩn đoán ung thư trên các nhóm bệnh nhân giãn tĩnh mạch thừng tinh mặc dù trên quan sát thấy 30% giãn TMTT bên phải được chụp cắt lớp vi tính so với 8% giãn TMTT bên trái và 11,2% giãn 2 bên.

Trên lâm sàng cần nghi ngờ tắc nghẽn đường sinh dục đoạn xa khi thể tích tinh dịch thấp (<1,5ml), tinh dịch có tính axit (pH <7). pH thay đổi tùy thuộc vào dịch tiết của tiền liệt tuyến có tính acid và dịch tiết mang tính kiềm của túi tinh. pH dưới 7 thường thấy trong trường hợp vô tinh do tắc hoặc không có ống dẫn tinh hai bên. Đối với trường hợp này cần siêu âm đường trực tràng để đánh giá các bất thường về giải phẫu, các đột biến trong gen CFTR có thể dẫn đến bất sản ống dẫn tinh, túi tinh. Siêu âm trực tràng không có ý nghĩa chẩn đoán hay điều trị bất sản ống dẫn tinh 2 bên, nên không khuyến khích thực hiện khi đánh giá trong trường hợp này.

Ở những người bất sản ống dẫn tinh một bên, 26 – 75% số đó có bất thường thận cùng bên hoặc không có thận. Đối với nam giới bất sản ống dẫn tinh 2 bên, tỷ lệ này thường dưới 10%. Vì vậy, nên đề nghị chụp CT ổ bụng đối với những người bất sản ống dẫn tinh để có thể tư vấn toàn diện nhất cho bệnh nhân, bất kể có đột biến CFTR hay không.

Lược dịch theo “Diagnosis and treatment of male infertility in men: AUA/ASRM guideline, 2020”.

Mời xem lại Phần 1. Mở đầu, Hướng dẫn phân loại mức độ bằng chứng theo AUA/ASRM, Hướng dẫn đánh giá.

Mời xem tiếp Phần 3. Điều trị, Vô tinh do tắc, sau phẫu thuật thắt ống dẫn tinh, Thuốc và thực phẩm chức năng trong sinh sản, Các liệu pháp điều trị gây hại cho khả năng sinh sản và bảo tồn khả năng sinh sản, Tổng kết

Từ khóa: Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị vô sinh nam theo AUA/ASRM 2020 (Phần 2)