CVPH. Trịnh Thị Thùy Trang - IVFVH

Sự trưởng thành của noãn bào trong ống nghiệm (In vitro maturation - IVM) là một công nghệ hỗ trợ sinh sản tránh việc sử dụng kích thích buồng trứng có kiểm soát (controlled ovarian stimulation - COS) trong điều trị thụ tinh trong ống nghiệm (in vitro fertilization - IVF), các phức hợp noãn bào chưa trưởng thành ở giai đoạn prophase I được thu nhận, sau đó được trưởng thành trong điều kiện in vitro cho đến giai đoạn metaphase II.

Vì không kích thích buồng trứng có kiểm soát (COS), IVM đặc biệt phù hợp với bệnh nhân bị hội chứng buồng trứng đa nang (polycystic ovary syndrome - PCOS), những người có nguy cơ đáp ứng buồng trứng quá mức, có thể dẫn đến bệnh lý đáng kể, bao gồm cả hội chứng quá kích buồng trứng (ovarian hyperstimulation syndrome - OHSS) và xoắn buồng trứng (ovarian torsion). Ngoài việc cải thiện tính an toàn, các ưu điểm của IVM so với COS bao gồm thời gian điều trị được rút ngắn, chi phí thuốc thấp hơn và tăng sự thuận tiện cho bệnh nhân.

Mặc dù IVM có một số lợi thế so với COS, nhưng kết quả lâm sàng ban đầu không tối ưu, với tỷ lệ sinh sống trên mỗi chu kỳ dưới 30%. Gần đây, tỷ lệ sinh sống đã được cải thiện lên 40% hoặc cao hơn tại các trung tâm có kinh nghiệm IVM. Tuy nhiên, các nghiên cứu hồi cứu về IVM so với COS vẫn cho thấy cơ hội sinh con sống thấp hơn với IVM. Để thành công trong quá trình thụ tinh và phát triển phôi, noãn bào phải trưởng thành hoàn toàn và được thu nhận bởi các nang có kích thước lớn (nang pre-ovulatory). Điều này đặt ra một thách thức trong trường hợp IVM vì phức hợp noãn bào-cumulus (cumulus-oocyte complexes - COC) thường được thu nhận từ các nang noãn nhỏ. Ngoài ra, tốc độ trưởng thành với IVM không hCG thấp hơn so với IVM có hCG.

Nhu cầu cải thiện tỷ lệ trưởng thành của noãn bào trong IVM đã thúc đẩy sự phát triển của hệ thống nuôi cấy tiền IVM (prematuration – pre-IVM), trong đó có CAPA (capacitation prematuration). Mục đích của pre-IVM là để ngăn chặn quá trình trưởng thành tự phát xảy ra trong ống nghiệm và duy trì quá trình trao đổi giữa cumulus và noãn bào, điều này sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho việc trưởng thành noãn bào trong ống nghiệm. Hệ thống nuôi cấy này đảm bảo nồng độ cAMP cao trong COC tại thời điểm thu nhận và trong giai đoạn sớm hoặc nửa đầu của giai đoạn nuôi cấy noãn bào (pre-IVM). Mặc dù đây là một khái niệm mới trong IVM ở người, nhưng nó đã được thiết lập tốt và đã được thực hiện rộng rãi trong nhiều thập kỷ ở IVM động vật.

Ban đầu, hệ thống CAPA-IVM được sử dụng cho IVM không kích thích ở chuột, với các thành phần chính trong giai đoạn pre-IVM là peptide natriuretic loại C (CNP), estradiol, insulin và FSH liều thấp. Các cơ chế hoạt động chính được biết đến của các hệ thống pre-IVM là (1) ngăn chặn hoặc trì hoãn việc tái giảm phân tự phát trong ống nghiệm; (2) bảo tồn các cầu nối trao đổi giữa noãn bào-cumulus; (3) điều hòa quá trình glycolysis COC và chuyển hóa oxy hóa; (4) tăng nồng độ glutathione trong noãn bào để chống lại các phản ứng oxy hóa; (5) tạo điều kiện thuận lợi cho việc chấm dứt tổng hợp RNA của noãn bào trước khi tái giảm phân; (6) giảm sự không đồng bộ giữa các noãn bào từ các nang có kích thước khác nhau; và (7) cho phép phát triển chức năng của mạng lưới tín hiệu EGF trong các tế bào cumulus. Điểm cuối này rất quan trọng vì nó cho phép sử dụng ameraldgulin (AREG) trong giai đoạn IVM thứ hai của CAPA-IVM để tạo ra sự tái khởi phát giảm phân (ameraldgulin là một trong ba peptide giống như EGF chịu trách nhiệm cho sự tái giảm phân tự nhiên trong cơ thể). Do đó, CAPA-IVM là một hệ thống IVM hai pha tích hợp bao gồm giai đoạn pre-IVM và IVM tạo điều kiện cho sự phát triển năng lực noãn bào.

Nguyên tắc sử dụng CNP trong giai đoạn pre-IVM để cải thiện năng lực của noãn bào ở người đã được nghiên cứu, bao gồm các phân tích an toàn của kết quả phôi nang, cho thấy mức độ methyl hóa và biểu hiện gen tương tự với phôi thu được khi sử dụng COS. Tuy nhiên, cho đến nay, không có nghiên cứu nào về kết quả mang thai của bất kỳ phương pháp pre-IVM nào ở người, bao gồm cả hệ thống CAPA-IVM. Bài nghiên cứu này đưa ra giả thuyết về việc sử dụng hệ thống CAPA-IVM sau khi kích thích buồng trứng tối thiểu sẽ cải thiện khả năng phát triển noãn bào dẫn đến kết quả mang thai được cải thiện. Nghiên cứu tiến cứu này đã đánh giá hiệu quả và độ an toàn của hệ thống CAPA-IVM so với IVM tiêu chuẩn ở phụ nữ có hình thái buồng trứng đa nang (PCOM) hoặc PCOS. Thời gian thực hiện từ tháng 3 năm 2017 đến tháng 10 năm 2018, tại Bệnh viện Mỹ Đức, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam.

Kết quả khi so sánh giữa CAPA-IVM với IVM tiêu chuẩn, tỷ lệ noãn bào ở giai đoạn metaphase II lớn hơn đáng kể trong nhóm CAPA-IVM, cho thấy sự trưởng thành của noãn bào được cải thiện so với IVM tiêu chuẩn. Cả tỷ lệ làm tổ và tỷ lệ mang thai lâm sàng đều có xu hướng cao hơn ở những bệnh nhân trải qua CAPA-IVM so với IVM tiêu chuẩn. Tỷ lệ sinh sống không khác biệt đáng kể giữa các nhóm. Tỷ lệ mang thai ngoài tử cung và sẩy thai thấp, và mặc dù tỷ lệ sẩy thai trước 12 tuần có xu hướng cao hơn trong CAPA-IVM, tỷ lệ sẩy thai sớm tương tự như trong các nghiên cứu khác. Kết quả của nghiên cứu hiện tại ủng hộ giả thuyết rằng các hệ thống pre-IVM giúp cải thiện khả năng phát triển noãn bào và điều này có thể dẫn đến kết quả cải thiện IVM ở người, ít nhất ở những bệnh nhân PCOM như những người trong nghiên cứu này.

CAPA-IVM có liên quan đến tốc độ trưởng thành noãn bào cao hơn đáng kể trong các nang có đường kính <6 mm. Sự cải thiện tỷ lệ trưởng thành noãn bào trong IVF không hCG này là một lợi thế quan trọng của CAPA-IVM và có ý nghĩa quan trọng đối với hiệu quả của IVM trong việc bảo tồn khả năng sinh sản cho bệnh nhân ung thư.

Trong nghiên cứu này, tỷ lệ mang thai lâm sàng là 60% khi sử dụng CAPA-IVM so với 37,5% sử dụng IVM tiêu chuẩn, và tỷ lệ này tương đương với tỷ lệ được báo cáo trong các nghiên cứu IVM trước đây. Tỷ lệ sinh sống của nhóm IVM tiêu chuẩn là 32,5%, nhóm CAPA-IVM là 47,5% mặc dù sự khác biệt giữa hai nhóm không có ý nghĩa thống kê, điều này có thể là do cỡ mẫu nhỏ trong nghiên cứu thí điểm này. Tỷ lệ sinh đôi trong nghiên cứu này khá cao (khoảng 40% tổng thể), đây là một dấu hiệu cho thấy phôi IVM có khả năng làm tổ tốt.

Việc xem xét quan trọng nhất trong việc phát triển một phương thức ART mới là sự an toàn của nó. Hệ thống CAPA-IVM chứa một số thành phần mới chưa từng được sử dụng trong điều trị ART ở người. Thành phần trong môi trường CAPA-IVM được sử dụng ở nghiên cứu hiện tại không chứa chất xenobiotic; thay vào đó, các thành phần chính (CNP, estradiol, insulin, FSH, amphiregulin) có mặt trong một nang người (in vivo).



Kết luận
So sánh giữa CAPA-IVM và IVM tiêu chuẩn chứng minh rằng CAPA-IVM có thể cải thiện kết quả cho phụ nữ PCOS đang tìm cách điều trị vô sinh, về tỷ lệ trưởng thành noãn bào tăng đáng kể, với chất lượng phôi tốt hơn và khả năng mang thai cao hơn. Cần có thêm các nghiên cứu sâu hơn với cỡ mẫu bệnh nhân lớn hơn để xác định liệu tỷ lệ sinh sống khi sử dụng CAPA-IVM có được cải thiện so với IVM tiêu chuẩn hay không. Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên lớn hiện đang được tiến hành để so sánh hiệu quả và độ an toàn của CAPA-IVM so với COS thông thường ở phụ nữ có số lượng nang trứng lớn.

Nguồn: Live births after oocyte in vitro maturation with a prematuration step in women with polycystic ovary syndrome. Vuong LN, Le AH, Ho VNA, Pham TD, Sanchez F, Romero S, De Vos M, Ho TM, Gilchrist RB, Smitz J. J Assist Reprod Genet. 2020 Jan 4. doi: 10.1007/s10815-019-01677-6.