CVPH. Nguyễn Cao Trí – IVFVH

 
Ở phụ nữ, estrogen có vai trò quan trọng trong hệ sinh sản. Estrogen điều hoà quá trình sản xuất steroid, phát triển nang noãn, phóng noãn và chức năng hoàng thể. Bước cuối cùng trong quá trình sinh tổng hợp estrogen từ androgen được xúc tác bởi men thơm hoá (aromatase) được mã hóa bởi họ cytochrome P450 và được biểu hiện bởi các tế bào hạt của nang noãn giai đoạn trước phóng noãn với nồng độ được thể hiện rõ rệt trong pha hoàng thể. Đến nay, chỉ có một số yếu tố điều hòa sản xuất estradiol buồng trứng (E2) và aromatase được đề cập. Trong đó, gonadotropin FSH tuyến yên là yếu tố được biết đến nhiều nhất có vai trò cảm ứng biểu hiện aromatase ở tế bào hạt. Tuy nhiên, trong giai đoạn hoàng thể, nồng độ FSH giảm mạnh sau đỉnh LH và nồng độ E2 vẫn được duy trì, điều này cho thấy vẫn còn một cơ chế điều hòa sản xuất E2 không phụ thuộc vào FSH. Gần đây, các thụ thể Epidermal growth factor (EGFR; hay HER1/ErbB1) được các nhà nghiên cứu quan tâm bởi tác động điều hoà các chức năng sinh lý và bệnh lý ở hệ sinh sản của phụ nữ. EGFR và các liên kết của nó gồm: Amphiregulin (AREG), betacellulin (BTC) và epiregulin (EREG) được kích thích bởi hCG người, trong đó AREG được tiết bởi tế bào hạt có nồng độ trong dịch nang có thể lên đến 100ng/ml sau khi sử dụng hCG, sự tương tác giữa EGFR và liên kết của nó AREG có thể là một cơ chế điều hòa aromatase và E2 ở giai đoạn hoàng thể, tuy nhiên trước nghiên cứu này, vẫn chưa có công bố nào đánh giá về cơ chế tác động này, bài nghiên cứu được thực hiện nhằm làm rõ hơn sự tiết E2 ở pha hoàng thể dựa vào cơ chế tác động của AREG dưới sự cảm ứng của hCG/LH.


Thí nghiệm in vitro nhằm đánh giá vai trò của AREG trong quá trình điều hòa biểu hiện aromatase và sản xuất E2 được thực hiện trên dòng tế bào hạt pha hoàng thể ở người (human granulosa-lutein (hGL)). Các tế bào hGL được lấy từ bệnh nhân điều trị IVF tại một trung tâm nghiên cứu học thuật. Mức độ biểu hiện mRNA và protein Aromatase được kiểm tra sau khi các tế bào hGL tiếp xúc với các protein AREG, hCG hoặc LH tái tổ hợp. Chất ức chế tyrosine kinase của EGFR AG1478, chất ức chế PI3K LY294002 và siRNA nhắm vào EGFR, thụ thể của LH, StAR và ISG đã được sử dụng để xác nhận tính đặc hiệu và đánh giá các cơ chế phân tử. Reverse transcription quantitative real-time PCR (RT-qPCR) và western blot được sử dụng để đo mức phiên mã mRNA và protein. Dịch nang và huyết thanh được thu thập từ 65 phụ nữ trong quá trình điều trị IVF. Phân tích tương quan Pearson được thực hiện để kiểm tra hệ số tương quan giữa hai giá trị.

Các tế bào hGL xử lý với AREG kích thích biểu hiện aromatase và sản xuất E2. Sử dụng các chất dược lý ức chế và siRNA, nhóm tác giả cho thấy biểu hiện aromatase được kích thích bởi AREG và sản xuất E2 thông qua trung gian EGFR và hoạt hóa con đường tín hiệu protein kinase B (AKT). Ngoài ra, ức chế hoạt động của EGFR và AREG làm suy giảm sự biểu hiện của aromatase và sản xuất E2 điều hòa bởi hCG. Điều quan trọng hơn là nồng độ protein AREG trong dịch nang có tương quan thuận với nồng độ E2 trong huyết thanh sau 2 ngày chọc hút noãn và trong dịch nang của bệnh nhân IVF.

Kết quả nghiên cứu cung cấp bằng chứng đầu tiên cho thấy AREG được kích hoạt bởi hCG góp phần vào biểu hiện aromatase và sản xuất E2 trong giai đoạn hoàng thể của chu kỳ kinh nguyệt. Hiểu rõ hơn về sự điều hòa nội tiết tố trong chức năng sinh sản ở phụ nữ có thể góp phần phát triển các chiến lược mới trong điều trị vô sinh.
 
  

Nguồn tài liệu:
Fang, L., Y. Yu, Y. Li, S. Wang, R. Zhang, Y. Guo, Y. Li, Y. Yan, Y.P. Sun (2019), Human chorionic gonadotropin-induced amphiregulin stimulates aromatase expression in human granulosa-lutein cells: A mechanism for estradiol production in the luteal phase, Hum. Reprod.