CNSH. Khổng Tiết Mây Như – IVFMD

Mục tiêu của điều trị hiếm muộn là để mỗi bệnh nhân có một đứa con khỏe mạnh. Những thách thức liên quan đến việc đạt được mục tiêu đó khác nhau tùy theo điều trị và tình trạng lâm sàng.  Với ART, đa thai có thể do chuyển nhiều phôi, hoặc do một phôi phân tách dẫn đến đa thai cùng trứng. Bất kể phương pháp điều trị nào được thực hiện, mục tiêu đều giống nhau là nhằm tối đa hóa khả năng mang thai và giảm thiểu nguy cơ bị đa thai. Bài này bao gồm những nội dung về xem xét tỉ lệ mắc bệnh, các xu hướng gần đây và các phương thức thụ thai liên quan đến đa thai ở Mỹ, các yếu tố khác nhau liên quan đến việc tăng đa thai ở các phương pháp gây rụng trứng (ovulation induction – OI), kích thích buồng trứng (ovarian stimulation – OS) và ART. Hơn nữa, các tác giả cũng sẽ thảo luận về các biến chứng và ảnh hưởng kinh tế của đa thai cũng như tóm tắt các chiến lược hiện tại nhằm hạn chế nguy cơ đa thai liên quan đến các phương pháp điều trị vô sinh. Từ đó, các bác sĩ được cung cấp những thông tin có thể giúp ngăn ngừa hoặc tránh đa thai và cải thiện việc tư vấn cho bệnh nhân về nguy cơ đa thai liên quan đến điều trị.
 
ĐA SINH Ở MỸ
Năm 2018, tỉ lệ sinh nhiều thai ở Mỹ là 93/100.000 ca sinh, giảm 52% so với 2 thập kỷ trước. Những xu hướng tăng và giảm số ca sinh đa thai có liên quan đến OS và số lượng phôi được chuyển trong các chu kỳ ART, cụ thể là giảm từ >30% (1998) xuống chỉ còn 9,7% (2018) và nhiều hơn hai thai (high-order) cũng giảm từ 7%-0,2%. Bên cạnh đó, hầu hết các ca sinh đôi do thụ thai tự nhiên là 60%, còn lại là OI/OS chiếm khoảng 21-32% và ART là 8-16%. Mặc dù tỉ lệ sinh đôi do thụ thai tự nhiên chiếm hầu hết các trường hợp sinh đa thai nhưng tỉ lệ sinh đôi trong số các ca sinh đặc biệt do điều trị vô sinh cao hơn 20 lần và cao hơn 100 lần ở các ca sinh nhiều hơn hai thai khi so với nhóm thụ thai tự nhiên. Do đó, việc tập trung chú ý vào các nỗ lực giảm thiểu nguy cơ đa thai liên quan đến điều trị vô sinh là cần thiết.
 
YẾU TỐ NGUY CƠ ĐA THAI
Sinh đôi hai hợp tử (dizygotic twinning - DT) có liên quan đến tuổi mẹ cao và tiền sử sinh đôi của gia đình mẹ. Trái lại, tỉ lệ sinh đôi một hợp tử (monozygotic twinning – MT) tương đối ổn định (4/1.000 trẻ sinh sống), bất kể tuổi mẹ và chủng tộc, mặc dù di truyền cũng có khuynh hướng ảnh hưởng. Yếu tố nguy cơ chính của đa thai DT hoặc mang nhiều hơn hai thai là do chuyển nhiều hơn một phôi. Nguy cơ MT có thể tăng lên khoảng 2 lần trong các chu kì ART. Dữ liệu từ hệ thống giám sát quốc gia cho thấy việc hỗ trợ phôi thoát màng (assisted hatching - AH) có liên quan đến tăng nguy cơ MT. Một số nghiên cứu đã kết luận rằng nguy cơ MT tăng lên khi nuôi cấy dài ngày đến giai đoạn phôi nang. Một báo cáo khác lại cho là có liên quan đến thành phần môi trường nuôi cấy.
 
BIẾN CHỨNG CỦA ĐA THAI
Đa thai làm tăng tỉ lệ mắc bệnh ở mẹ và thai nhi thậm chí khiến thai nhi hoặc trẻ sơ sinh tử vong. Các biến chứng mẹ quan trọng nhất liên quan đến đa thai là tiền sản giật, đái tháo đường thai kì, chuyển dạ và sinh non. Đau cơ mãn tính, khó thở từng cơn, nhão cơ thành bụng sau sinh và thoát vị rốn cũng thường xuyên xảy ra. Hầu hết tỉ lệ mắc bệnh và tử vong chu sinh quá mức có liên quan đến đa thai đều do hậu quả của sinh non.
 
Các nguy cơ đối với thai chết lưu (fetal demise) trong tam cá nguyệt thứ ba, tử vong chu sinh, sinh non và cả cân nặng sơ sinh thấp (<2.500g) và rất thấp (<1.500g) đều tăng theo số lượng thai nhi trong một thai kì đa thai. Tình trạng ngừng phát triển hoặc thai sinh hóa (1 hoặc nhiều phôi) trong đa thai (vanishing twin) thì phổ biến trong 3 tháng đầu thai kì. Nhiều bằng chứng gần đây chỉ ra rằng trọng lượng trung bình khi sinh của các cặp sinh đôi sống sót thấp hơn 120g so với các ca sinh đơn thai sau khi chuyển một phôi (3.204g và 3.325g). Ngoài ra, nguy cơ một phôi thai sống nhưng nhỏ hơn so với tuổi thai tăng lên khi phôi còn lại chết sau 8 tuần thai (8-22W: OR=2,78; 95% CI 1,11-7,14), và tăng theo tuổi thai tại thời điểm sinh (>22 tuần: OR=9,09; 95% CI 1,72-50). Chẳng những vậy, tình trạng một thai bị chết lưu sau 3 tháng đầu thai kì thường xảy ra hơn ở các trường hợp MT, với tỉ lệ là 0,5% - 6,8%. Một phôi thai bị chết lưu ở cuối thai kì sẽ đe dọa phôi thai còn lại do truyền máu song thai (twin-to-twin transfusion).
 
Nhau tiền đạo (placenta previa), mạch máu tiền đạo (vasa previa), nhau bong non (abruption placenta) cũng xảy ra thường xuyên hơn ở những trường hợp đa thai, trong đó nhau bong non là phổ biến nhất. Xuất huyết sau sinh cũng gây biến chứng cho khoảng 12% trường hợp sinh đa thai. Những rủi ro khác cũng liên quan đến đa thai như hậu quả của sinh non (bại não, bệnh lý võng mạc, loạn sản phế quản phổi) và hạn chế sự phát triển của thai nhi (đa hồng cầu, hạ đường huyết và viêm ruột hoại tử).
 
TỔN THẤT KINH TẾ TRONG CÁC TRƯỜNG HỢP ĐA THAI
Chi phí tức thời liên quan đến đa thai có thể được tính từ viện phí, trong khi chi phí suốt đời khó xác định hơn dù đã được ước tính trong một số nghiên cứu từ Châu Âu, Canada và Hoa Kỳ. Cụ thể là chi phí y tế liên quan đến song thai lớn hơn gần 5 lần so với đơn thai, chưa kể các trường hợp sinh hơn hai thai có chi phí cao hơn gấp 20 lần. Ngay cả sau khi sinh, chi phí bệnh viện cho đến khi trẻ 5 tuổi cao hơn đáng kể ở đa thai so với sinh 1 bé sau IVF. Bên cạnh các chi phí y tế liên quan đến quản lý sản khoa và sơ sinh khi mang đa thai, việc nuôi dưỡng các cặp song sinh có thể sẽ tốn kém hơn đối với một gia đình so với chi phí nuôi 2 con sinh vào 2 lần khác nhau. Hơn nữa, chi phí cho một gia đình thu nhập trung bình để nuôi một cặp sinh đôi là $499.680 cao hơn gấp đôi chi phí nuôi 1 con ($233.610).
 
YẾU TỐ LÀM TĂNG NGUY CƠ ĐA THAI CÓ LIÊN QUAN ĐẾN ĐIỀU TRỊ VÔ SINH  
Tỉ lệ chuyển đơn phôi (single embryo transfer – SET) chiếm dưới 10% ở mọi độ tuổi tính đến năm 2009. Nhờ việc áp dụng ngày càng nhiều phương pháp nuôi cấy phôi dài ngày và đông lạnh phôi nang bằng thủy tinh hóa, tỉ lệ SET có sự gia tăng đáng kể. Trong năm 2018, 67,3% tổng số phôi chuyển là SET. Do sự thay đổi trong thực hành chuyển phôi, tỉ lệ sinh đôi gần đây đã giảm đáng kể xuống <10% trên tổng số ca sinh của IVF. Mặt khác, mang thai hộ đang ngày càng được áp dụng nhiều hơn trong các chu kỳ IVF vì đó là giải pháp thay thế cho việc nhận con nuôi và giữ được liên kết di truyền với con cái của bố mẹ. Ở Mỹ, tỉ lệ nhờ người mang thai hộ trong các chu kỳ IVF đã tăng từ 1% - 3,5%. Vì chi phí cao của các chu kỳ mang thai hộ, nhiều bậc cha mẹ có ý định chuyển nhiều phôi để tăng tỉ lệ trẻ sinh sống. Trong một khảo sát với >30.000 chu kỳ mang thai hộ, có 78,6% chuyển nhiều hơn 1 phôi. Trong 13.380 ca sinh thì tỉ lệ sinh đôi đã chiếm 34%, tỉ lệ sinh hơn hai thai là 2%, đều cao hơn đáng kể so với các thông số tương ứng của các thai kỳ thụ thai tự nhiên. Chẳng những vậy, gần đây nhất khi phân tích 4.776 chu kỳ IVF thì có 48,7% chuyển >1 phôi nang, do đó tỉ lệ đa thai chiếm khoảng 41,5% - 45,6%. Thế nhưng, điều quan trọng là phải ưu tiên sức khỏe và sự an toàn của những người mang thai hộ và duy trì quy trình này bằng cách thúc đẩy SET.
 
GIẢI PHÁP HẠN CHẾ ĐA THAI TRONG ART
Chuyển đơn phôi (SET)
Các chiến lược để cải thiện tỉ lệ trẻ sinh sống chủ yếu tập trung vào việc tối đa hóa sự lựa chọn phôi thai và sự đồng bộ của nội mạc tử cung. Những giải pháp này bao gồm PGT-A, chỉ đông lạnh chu kỳ chuyển phôi, kiểm tra đồng bộ nội mạc tử cung, hình ảnh time-lapse và các cách kiểm tra phôi không xâm lấn khác. Việc thực hiện SET mà không có thêm xét nghiệm phôi hay nội mạc là đủ để giảm tỉ lệ đa thai xuống mức 1-2% nguy cơ MT trong ART. 
 
Nuôi cấy dài ngày – chuyển đơn phôi nang
Chính sách chuyển đơn phôi nang ở những bệnh nhân có tiên lượng tốt duy trì thai lâm sàng ở mức 63% nhưng giảm tỉ lệ song thai 44% - 15%. Một thử nghiệm ngẫu nhiên ở nhóm giai đoạn phôi nang có tỉ lệ trẻ sinh sống cao hơn đáng kể so với nhóm chứng lần lượt là 32,0% và 21,6% (RR=1,48; 95% CI 1,04 - 2,11). Điều này có thể một phần là do tỉ lệ sẩy thai trong 3 tháng đầu ở nhóm phôi giai đoạn phân chia cao hơn ở nhóm giai đoạn phôi nang mặc dù không có ý nghĩa thống kê (33,9% so với 19,2%). Một số mối quan tâm khác là tỉ lệ MT tăng với nguy cơ là 2% khi chuyển phôi phân chia và 3,4% khi chuyển phôi nang (OR=1,7; 95% CI 1,05 – 2,76).
Xét nghiệm di truyền tiền làm tổ (PGT-A)
Trong những năm gần đây, PGT-A được dùng như là giải pháp để cải thiện sự lựa chọn cho SET. Một nghiên cứu hồi cứu đã chứng minh được chuyển đơn phôi nang nguyên bội cho tỉ lệ thai diễn tiến là 55% cao hơn so với phôi nang không PGT-A (41,8%). Bên cạnh đó, những phôi cho ra kết quả khảm sau PGT-A sẽ không được chuyển. Nhìn chung, các nghiên cứu không thể hiện được sự cải thiện đáng kể ở tỉ lệ thai diễn tiến sau PGT-A. Vì vậy, dữ liệu này chưa đủ hiệu quả để đề nghị áp dụng PGT-A thường quy cho mục đích tăng thực hành SET.
 
GIẢI PHÁP HẠN CHẾ ĐA THAI TRONG OI VÀ OS
Vô sinh do không rụng trứng (Anovulatory infertility)
Đối với phụ nữ không có chu kỳ kinh (PCOS), dữ liệu tổng hợp gần đây nhất cho thấy Letrozole so với clomiphene citrate (CC) có thể giúp tăng tỉ lệ trẻ sinh sống (OR=1,68; 95% CI 1,42 – 1,99) mà không tăng tỉ lệ đa thai (1,3% với Letrozole và 1,7% với CC; OR=0,69; 95% CI 0,41 – 1,16). Tương tự, phân tích 57 RCT (8.082 phụ nữ) cũng xác nhận rằng Letrozole dẫn đến tỉ lệ trẻ sinh sống cao hơn đáng kể so với CC và tỉ lệ đa thai thấp hơn so với GnRH (nguy cơ đa thai cao nhất). Vì vậy, khuyến cáo đưa ra là bắt đầu với liều thấp 37,5 – 75 IU mỗi ngày, sau đó tăng liều chậm để đạt được sự phát triển đơn nang. Hơn nữa, hủy chu kỳ cũng được khuyến cáo đối với những bệnh nhân có >2 nang ≥16mm để giảm nguy cơ đa thai và hội chứng quá kích buồng trứng.
 
Vô sinh không rõ nguyên nhân (Unexplained infertility)
Hầu hết các cặp vợ chồng vô sinh không rõ nguyên nhân không nên điều trị bằng GnRH. Một đánh giá hệ thống và phân tích trên 8 RCT (2.989 phụ nữ) cho thấy không có sự tăng tỉ lệ trẻ sinh sống với GnRH so với thuốc uống nếu GnRH được sử dụng với liều thấp. Nếu dùng liều GnRH cao hơn thì tỉ lệ mang thai tăng (RR=1,09) nhưng đồng thời tăng tỉ lệ đa thai (RR=1,20). Điều này cho thấy khi chỉ định OS cần thận trọng với thuốc uống và IUI rồi mới thực hiện IVF cho những người không thành công.
 
Phụ nữ có phóng noãn đều được điều trị bằng phương pháp bơm tinh trùng hiến tặng vào buồng tử cung (Ovulatory women undergoing donor insemination)
Bơm tinh trùng của người hiến được dùng ở những phụ nữ có phóng noãn đều, bị vô sinh do đồng giới, độc thân, cặp đôi chuyển giới bị vô tinh và các tình huống lâm sàng khác. Một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu với 76.643 chu kỳ IUI đã so sánh chu kỳ tự nhiên với OS ở phụ nữ có phóng noãn đều sử dụng tinh trùng hiến tặng, tỉ lệ thai diễn tiến sau dùng thuốc là <1% so với chu kỳ tự nhiên nhưng đa thai diễn tiến tăng từ 2,4% lên 10,8%. Do đó, IUI với chu kỳ tự nhiên nên được xem là phương pháp điều trị tiên quyết cho nhóm đối tượng này.
 
Giảm thiểu nguy cơ đa thai
Trong 1.220 chu kỳ OS, hCG được sử dụng khi nồng độ E2 vượt quá 3.000 pg/ml hoặc quan sát thấy >4 nang >18mm, tỉ lệ đa thai lên đến 31% (6% là tam thai). Ngược lại, một nghiên cứu khác cho thấy hủy chu kỳ nếu có >3 nang ≥14mm, tỉ lệ đa thai chỉ giới hạn ở mức 2%. Ngoài ra, bằng chứng chỉ ra rằng các nang có kích thước khoảng 10 mm đã có thể có noãn trưởng thành và thụ tinh được. Bên cạnh đó, khi so sánh 1 nang trưởng thành với 5 nang tại thời điểm IUI ở phụ nữ <38 tuổi, tỉ lệ mang thai lâm sàng dao động từ 14,6% - 21,9% nhưng nguy cơ đa thai tăng từ 4% (1 nang) đến 31,8% (5 nang). Những kết quả phân tích trên đã chứng minh rằng với sự gia tăng số lượng nang noãn thì nguy cơ đa thai tăng cùng với sự giảm thiểu lợi ích ở những bệnh nhân vô sinh do không rụng trứng hoặc không rõ nguyên nhân. Từ đó, áp dụng lâm sàng của việc chọc chút nang qua siêu âm để giảm nguy cơ đa thai trong OI và OS được nghiên cứu. Một ví dụ cụ thể trong một nghiên cứu là chọc hút được thực hiện khi siêu âm thấy có >3 nang >15mm và chỉ chọc tất cả nang còn lại <15 mm thì tỉ lệ mang thai là 26,9% mỗi chu kỳ và không có đa thai. Vì vậy, chọc hút nang có lựa chọn kích thước được khuyến nghị như là một liệu pháp để giảm thiểu nguy cơ đa thai cho các trường hợp đáp ứng quá mức với kích thích buồng trứng.
 
GIẢM THIỂU PHÔI THAI TRONG THAI KỲ
Đa thai hơn hai thai được xem là một kết quả bất lợi của điều trị vô sinh vì nguy cơ đối với các kết cục bất lợi cho người mẹ và trẻ tăng dần theo số lượng thai nhi. Do đó, việc giảm thiểu phôi thai (multifetal pregnancy reduction – MFPR) làm giảm nguy cơ liên quan đến sinh non. Tuy nhiên, vì MFPR có thể khiến bệnh nhân rơi vào tình thế khó xử về đạo đức và gây ra chấn thương tâm lý nên cần thực hiện việc tư vấn chuyên sâu. Khi khảo sát trên 91 bệnh nhân, mặc dù cảm giác mất mát và tội lỗi kéo dài suốt 1 năm nhưng 93% bệnh nhân cũng sẽ đưa ra cùng một quyết định cho MFPR nếu có đối mặt với tình huống tương tự trong tương lai. Các rủi ro chính của MFPR là sẩy thai và sinh non. Nhiều khuyến cáo cho rằng MFPR chỉ nên được thực hiện ở các trung tâm chuyên khoa với bác sĩ chuyên sâu về thai nhi có kinh nghiệm với thủ thuật này. Một số phân tích đã chỉ ra rằng MFPR dường như có lợi cho tứ thai trở lên, quy trình này rõ ràng kéo dài thời gian mang thai cho các thai nhi còn lại. Hơn nữa, mặc dù tỉ lệ sẩy thai <24 tuần tương tự ở các trường hợp tam thai giảm xuống còn sinh đôi và tam thai không giảm (7% và 7,4%; OR=0,95; 95% CI 0,66-1,4) nhưng tỉ lệ sinh non <28 tuần thấp hơn đáng kể ở nhóm tam thai giảm (2,9% so với 9,8%; OR=0,30; 95% CI 0,18-0,5) cũng như tỉ lệ sinh non ở 32 tuần (8,9% và 25,1%; OR=0,36; 95% CI 0,27-0,46). Vì vậy, các bằng chứng đã chỉ ra rằng MFPR có liên quan đến việc giảm nguy cơ sinh non mặc dù lợi ích thực sự của sự can thiệp này rất khó thống kê do có sự thiên lệch tiềm ẩn trong việc giải thích dữ liệu.
 
KẾT LUẬN
Những nỗ lực hiện tại cần tiếp tục tập trung vào việc giảm tỉ lệ đa thai với ưu tiên ngày càng tăng cho việc giảm tỉ lệ sinh đôi. Bên cạnh đó, nghiên cứu sâu hơn là cần thiết về các phương pháp thay thế kiểm tra khả năng của phôi và nội mạc tử cung để tối ưu hóa tỉ lệ trẻ sinh sống. Hơn nữa, các bác sĩ nên tư vấn kỹ lưỡng cho bệnh nhân về những rủi ro và lợi ích của SET có lựa chọn. Thêm vào đó, SET nên được áp dụng cho tất cả bệnh nhân có tiên lượng tốt.
 
Nguồn: Penizas A, Bendikson K, Cedars M và cộng sự. Multiple gestations associated with infertility therapy: a committee opinion. 2022.

Từ khóa: Đa thai có liên quan đến liệu pháp điều trị vô sinh