ThS. Đào Hữu Nghị - IVFMD Phú Nhuận, Bệnh viện Mỹ Đức Phú Nhuận

Vô sinh đã trở thành vấn đề sức khỏe được quan tâm toàn cầu, ảnh hưởng đến khoảng 15% các cặp vợ chồng trên toàn thế giới. Tuy nhiên, 80% trong số đó có thể tìm ra giải pháp nhờ sự tiến bộ của công nghệ hỗ trợ sinh sản (assisted reproductive technology – ART). Một trong các nguyên nhân dẫn đến thất bại trình thụ tinh trong ống nghiệm (in vitro fertilization – IVF) có liên quan đến tiềm năng phát triển phôi kém, điều này đã gây khó khăn đến một số cặp vợ chồng. Chất lượng phôi có tương quan thuận với kết quả có thai nhưng nguyên nhân khiến phôi phát triển kém vẫn chưa rõ ràng và thiếu phương pháp điều trị hiệu quả. Một số nghiên cứu báo cáo rằng sự thiếu hụt tín hiệu Canxi (Ca²⁺) trong quá trình hoạt hóa noãn có liên quan đến việc ngừng phát triển phôi, bất thường về phân chia hoặc sự phát triển tiền làm tổ và chất lượng phôi nang kém. Trong quá trình thụ tinh, tinh trùng giải phóng phospholipase C zeta (PLCζ) đặc hiệu vào noãn ngay sau khi hợp nhất giữa màng tinh trùng và noãn, sau đó tạo ra dao động Ca²⁺ cần thiết cho quá trình thụ tinh bình thường và khởi đầu quá trình hoạt hóa noãn. Một chuỗi các sự kiện tế bào trong quá trình hoạt hóa noãn, bao gồm chiêu mộ mRNA của mẹ, kích hoạt bộ gen phôi và bắt đầu phân chia, là tiền đề của quá trình chuyển đổi từ noãn sang phôi và phát triển phôi sớm, phụ thuộc vào lượng dao động Ca²⁺ khác nhau. Sự gia tăng Ca²⁺ trong quá trình hoạt hóa có ảnh hưởng đến sự phát triển của phôi tiếp theo và ngược lại sự thất bại trong hoạt hóa noãn do thiếu Ca²⁺ liên quan đến tinh trùng hoặc noãn có thể dẫn đến sự phát triển phôi kém.
Hiện nay, có nhiều phương pháp hoạt hóa noãn nhân tạo (Artificial oocyte activation – AOA) khác nhau được sử dụng như hoạt hóa bằng dòng điện, vật lý hay hóa học. Trong đó, phương pháp phổ biến nhất là hoạt hóa noãn sử dụng chất hóa học bằng Ca²⁺ ionophore (ionomycin và calcimycin), được ứng dụng rộng rãi trong những trường hợp thất bại thụ tinh hay giảm khả năng thụ tinh liên quan đến tinh trùng. Gần đây, có một số nghiên cứu đã báo cáo rằng việc sử dụng Ca²⁺ ionophore có thể cải thiện chất lượng của phôi ở những bệnh nhân gặp nhiều vấn đề về sự phát triển phôi sớm. Tuy nhiên, các nghiên cứu vẫn còn ít, cỡ mẫu nhỏ và đối tượng bệnh nhân là khác nhau giữa các nghiên cứu. Dó đó, nghiên cứu này nhằm mục đích đánh giá mức độ ảnh hưởng của Ca²⁺ ionophore lên sự phát triển của phôi và kết quả thai lâm sàng ở những bệnh nhân gặp vấn đề về sự phát triển của phôi trong các chu kỳ ICSI trước đó.

Đây là nghiên cứu hồi cứu được thực hiện từ 3/2020 đến 12/2021 trên 1331 noãn MII từ 97 bệnh nhân được thực hiện AOA bằng phương pháp hóa học (Calcimycin), với một chu kỳ IVF trước đó (không AOA) thoả tiêu chuẩn sau:

Tiêu chuẩn nhận:

• Phôi ngày 3 và phôi nang chất lượng kém.
• Ít nhất một phôi ngày 3 có chất lượng tốt và không có phôi nang chất lượng tốt.
• Tỉ lệ phôi nang chất lượng tốt < 20%.

Tiêu chuẩn loại:

• Tỉ lệ thụ tinh bình thường < 30% trong các chu kỳ ICSI trước.
• Số noãn MII thu được <2.

Nghiên cứu so sánh sự phát triển của phôi và kết quả lâm sàng giữa các chu kỳ ICSI-AOA (nhóm AOA) với các chu kỳ ICSI trước đó của cùng bệnh nhân (nhóm không AOA). Bên cạnh đó, các bệnh nhân được chia thành 3 phân nhóm nhỏ theo độ tuổi (< 35, 35 – 40, ≥ 40 tuổi) để khảo sát tác động của AOA ở các giai đoạn độ tuổi khác nhau.
Tổng cộng có 642 noãn MII ở nhóm AOA và 689 noãn MII ở nhóm không AOA. Kết quả cho thấy nhóm AOA có tỉ lệ phôi ngày 3 chất lượng tốt (38,63% so với 28,83%, p=0,034), tỉ lệ phôi nang chất lượng tốt (27,73%  so với 3,58%, p<0,001) và tỉ lệ phôi hữu dụng (22,53% so với 7,34%, p<0,001) cao hơn nhóm không AOA. Ngoài ra, tỉ lệ thai lâm sàng (37,68%  so với 19,57%, p=0,039), thai diễn tiến (28,99% so với 10,87%, p=0,021) và trẻ sinh sống (23,19% so với 8,74%, p=0,045) cũng cao hơn có ý nghĩa ở nhóm AOA.
Kết quả phân chia theo nhóm tuổi:

• Phân nhóm < 35 tuổi, gồm 408 noãn MII ở nhóm không AOA và 399 ở nhóm AOA. Tỉ lệ thụ tinh bình thường, tỉ lệ hình thành đa nhân và tỉ lệ phôi phân chia không khác nhau giữa nhóm AOA và không AOA (p= 0,063;  p= 0,701;  p= 0,735). Tuy nhiên, AOA cải thiện đáng kể tỉ lệ phôi chất lượng tốt ngày 3 (39,03% so với 22,26, p = 0,001), tỉ lệ hình thành phôi nang chất lượng tốt (28,62% so với 3,77%, p < 0,001) và tỉ lệ phôi hữu dụng (23,90% so với 7,51%, p< 0,001).
• Ở phân nhóm 35–40 tuổi, gồm 175 noãn MII ở nhóm không AOA và 148 ở nhóm AOA. Không có sự khác biệt đáng kể về tỉ lệ thụ tinh bình thường, tỉ lệ hình thành đa nhân, tỉ lệ phôi phân chia và tỉ lệ phôi chất lượng tốt ngày 3 giữa nhóm AOA và nhóm không AOA (p=0,669;  p=0,285; p=0,109;  p=0,540). Tuy nhiên, tỉ lệ hình thành phôi nang chất lượng tốt (27,08% so với 3,91%, p<0,001) và tỉ lệ sử dụng (21,82% so với 7,54%, p=0,001) ở nhóm AOA cao hơn đáng kể so với nhóm không AOA.
• Ở phân nhóm ≥40 tuổi, thu được 106 noãn MII ở nhóm không AOA và 95 noãn ở nhóm AOA. Tỉ lệ thụ tinh bình thường thấp hơn đáng kể ở nhóm AOA (p=0,007). Có 3 hợp tử đa nhân trong nhóm AOA và không có hợp tử đa nhân nào được hình thành trong nhóm không AOA (3,16% so với 0%). Không có sự khác biệt đáng kể về tỉ lệ phôi phân chia và tỉ lệ phôi chất lượng tốt ngày 3 giữa nhóm AOA và không AOA (p >0,999; p=0,789). Tuy nhiên, AOA đã cải thiện đáng kể tỉ lệ hình thành phôi nang chất lượng tốt (24,56% so với 2,41%, p=0,002) và tỉ lệ phôi hữu dụng (17,89% so với 6,37%, p=0,006).

Về kết quả thai kỳ, sự khác biệt đáng kể giữa nhóm không AOA và nhóm AOA được quan sát thấy ở phân nhóm < 35 tuổi, gồm 42 phôi được chuyển ở nhóm không AOA (26 chu kỳ) và 56 phôi được chuyển ở nhóm AOA (44 chu kỳ): tỉ lệ mang thai sinh hóa (52,27% so với 26,92%, p= 0,038), tỉ lệ thai lâm sàng (43,18% so với 19,23%, p= 0,041) và tỉ lệ thai diễn tiến (34,09% so với 11,54%, p= 0,037) cao hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm AOA so với nhóm không AOA. Có 3 bé được sinh ở nhóm không AOA (3/26) và 12 bé ở nhóm AOA (12/44). Không thấy sự khác biệt đáng kể về tỉ lệ trẻ sinh sống giữa nhóm không AOA và AOA (11,54% so với 27,27%, p= 0,121). Bên cạnh đó, trong các phân nhóm ở độ tuổi 35–40 và ≥40 không cho thấy sự khác biệt về các kết quả lâm sàng.

Phương pháp hoạt hóa noãn hóa học bằng Ca²⁺ ionophore (canximycin) thúc đẩy dòng Ca²⁺ ngoại bào và giải phóng Ca²⁺ nội bào từ các nguồn dự trữ để bù đắp sự thiếu hụt Ca²⁺ do các bất thường từ noãn hoặc tinh trùng giúp cải thiện sự phát triển của phôi và kết quả thai lâm sàng. Những cải thiện trong các trường hợp globozoospermia hoặc thất bại thụ tinh khi sử dụng canxi ionophores cho AOA đã được chứng minh nhiều. Tuy nhiên, chỉ có một số nghiên cứu khám phá tác dụng của nó trong những trường hợp có vấn đề về phát triển phôi, nhưng chưa có kết luận nhất quán nào được đưa ra. Việc sử dụng canxi ionophore trên lâm sàng ở những bệnh nhân này vẫn chưa được coi là biện pháp điều trị thường quy. Do tầm quan trọng của Ca²⁺  đối với việc hoạt hóa noãn và phát triển phôi nên chúng tôi cho rằng dao động Ca²⁺ do PLCζ gây ra sau khi hợp nhất giữa tinh trùng – noãn là không đủ để hoàn thành quá trình phát triển phôi tiền làm tổ ở những bệnh nhân bị thất bại ICSI trước đó do các vấn đề về phát triển phôi. 

Tóm lại, AOA bằng Ca²⁺ ionophore có khả năng cải thiện sự phát triển của phôi và kết quả thai lâm sàng trên những bệnh nhân ở phân nhóm <35 tuổi gặp vấn đề về sự phát triển của phôi trong các chu kỳ ICSI trước đó. Tuy nhiên, nghiên cứu này vẫn còn có hạn chế về cỡ mẫu và thiết kế hồi cứu

Nguồn: CHEN, Xiaolei, et al. Calcium ionophore improves embryonic development and pregnancy outcomes in patients with previous developmental problems in ICSI cycles. BMC Pregnancy and Childbirth, 2022, 22.1: 894.

Link bài báo:
https://bmcpregnancychildbirth.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12884-022-05228-3

Từ khóa: Phôi phát triển kém, hỗ trợ hoạt hóa noãn, canxi ionophore, tuổi.