ThS. Nguyễn Thị Tú Trinh – IVFMD Phú Nhuận
 
Giới thiệu:
Chu kỳ thụ tinh trong ống nghiệm (In-vitro fertilization – IVF) bao gồm việc kích thích buồng trứng để phát triển nhiều nang trứng, chọc hút trứng và chuyển phôi sau khi thụ tinh. Kích thích buồng trứng chỉ sử dụng FSH sẽ dẫn đến rụng trứng sớm trong khoảng 20% ​​chu kỳ được kích thích. GnRH lần đầu tiên được sử dụng trong IVF để ngăn chặn sự gia tăng LH và rụng trứng sớm và được đưa vào giai đoạn hoàng thể của chu kỳ trước hoặc trong giai đoạn tiền rụng trứng của chu kỳ điều trị, tức là phác đồ agonist. Ngày nay, việc sử dụng GnRH antagonist thay vì agonist phổ biến trong điều trị IVF. Ngoài việc làm cho phác đồ trở nên đơn giản hơn, việc sử dụng phác đồ antagonist còn giúp giảm đáng kể tình trạng quá kích buồng trứng mà không làm giảm cơ hội sinh sống khi so sánh với phác đồ agonist.

Progestin ức chế sự gia tăng LH của tuyến yên trong quá trình kích thích buồng trứng khi dùng đường uống gọi là phác đồ kích thích buồng trứng sử dụng mồi progestin (progestin primed ovarian stimulation – PPOS). Nhiều nghiên cứu khác nhau cho thấy phác đồ PPOS làm gia tăng LH trong quá trình điều trị IVF và ngày càng nhiều trung tâm IVF ở Trung Quốc đang sử dụng phác đồ này. Do tác động tiêu cực của nó lên nội mạc tử cung nên không thể chuyển phôi tươi ngay sau đó và cần phải đông lạnh tất cả các phôi. Do đó, phác đồ PPOS được chỉ định ở những phụ nữ có dự đoán đáp ứng buồng trứng cao và được khuyến cáo nên trữ phôi toàn bộ vì có nguy cơ mắc hội chứng quá kích buồng trứng và tỷ lệ sinh sống khi chuyển phôi đông lạnh cao hơn so với chuyển phôi tươi.

Hầu hết các nghiên cứu so sánh phác đồ PPOS và phác đồ antagonist là nghiên cứu ngẫu nhiên và báo cáo kết quả trên mỗi lần chuyển phôi chứ không phải trên mỗi người phụ nữ. Một thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh phác đồ PPOS và phác đồ antagonist trong một chương trình hiến tặng noãn cho thấy số lượng noãn trưởng thành tương tự nhau nhưng phát hiện tỷ lệ thai diễn tiến thấp hơn đáng kể về mặt thống kê ở những người nhận noãn hiến tặng sử dụng progestin để kích thích buồng trứng trong IVF (27% so với 40% tương ứng là p=0,015), mặc dù không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ sinh sống giữa hai nhóm (lần lượt là 22% so với 31%, p=0,10).
Một thử nghiệm ngẫu nhiên khác với thiết kế tương tự về việc hiến noãn đã chứng minh rằng số lượng noãn thu được là tương tự và kết quả mang thai tương đương ở những người nhận noãn khi người cho noãn được kích thích bằng phác đồ PPOS hoặc phác đồ antagonist. Những người nhận noãn trong cả hai thử nghiệm ngẫu nhiên đều không được chọn ngẫu nhiên. Do đó, không thể kết luận liệu có bất kỳ tác dụng phụ nào của progestin được sử dụng trong kích thích buồng trứng đối với tỷ lệ sinh sống của chu kỳ IVF hay không. Với số lượng chu kỳ PPOS được thực hiện ngày càng tăng, nhu cầu cấp thiết là phải tiến hành các nghiên cứu ngẫu nhiên để xác nhận hoặc bác bỏ những tác động bất lợi của phác đồ PPOS đối với tỷ lệ sinh sống của các chu kỳ IVF tự thân.

Mục tiêu của thử nghiệm ngẫu nhiên này là để so sánh tỷ lệ sinh sống của chu kỳ chuyển phôi trữ đầu tiên sau khi kích thích buồng trứng bằng phác đồ PPOS so với phác đồ antagonist ở phụ nữ tiên lượng đáp ứng buồng trứng cao trong quá trình điều trị IVF. Giả thuyết là phác đồ PPOS có thể có tỷ lệ sinh sống thấp hơn ở lần chuyển phôi trữ đầu tiên ở phụ nữ có đáp ứng buồng trứng cao khi so sánh với phác đồ antagonist.

Phương pháp: Nghiên cứu ngẫu nhiên này được thực hiện tại Bệnh viện Sản phụ và Trẻ sơ sinh Thượng Hải. Mã RCT: NCT04414761.

Đối tượng:
Tiêu chuẩn nhận:

• Tuổi người phụ nữ <43 tuổi
• Chu kỳ điều trị IVF đầu tiên
• Số lượng nang có hốc >15 bằng siêu âm qua đường âm đạo vào ngày thứ 2-5 của chu kỳ kinh
• Không loại trừ những phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang (theo sự đồng thuận Rotterdam năm 2003).

Tiêu chuẩn loại:

• Noãn hoặc tinh trùng hiến tặng
• Tắc ống dẫn trứng
• Bất thường nhiễm sắc thể ở cả hai vợ chồng
• Dị tật tử cung bẩm sinh
• Xét nghiệm di truyền tiền làm tổ
• Lạc nội mạc tử cung vừa hoặc nặng
• U nang buồng trứng với nồng độ estradiol >100pg/m vào ngày thứ 2-5 của chu kỳ kinh nguyệt

Kết cục chính của nghiên cứu này là tỷ lệ sinh sống sau chu kỳ chuyển phôi trữ đầu tiên. Kết cục phụ bao gồm tỷ lệ thai lâm sàng, tỷ lệ mang thai diễn tiến, sảy thai, đa thai và tổng số ca sinh sống ngẫu nhiên trong 6 tháng.

Kết quả:
Độ tuổi của vợ/chồng, thời gian vô sinh, tỷ lệ vô sinh nguyên phát, chỉ số BMI, nguyên nhân vô sinh, số phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang, nồng độ AMH, nồng độ FSH cơ bản, số lượng nang có hốc và số chu kỳ ICSI tương đương giữa hai nhóm.

Trong 784 bệnh nhân được phân tích ngẫu nhiên. Ở nhóm PPOS có 62/392 (15,8%) so với nhóm antagonist 65/392 (16,6%), (p>0,05) không có phôi để chuyển hoặc không thể chuyển trong vòng 6 tháng. Phân tích 657 bệnh nhân còn lại cho thấy không có sự khác biệt giữa các nhóm về tỷ lệ phụ nữ không có phôi chuyển [30/392, (7,6%)] ở nhóm PPOS và [32/392, (8,5%)] ở nhóm antagonist (p>0,05) và không quay lại để chuyển phôi trữ [32/392, (8,2%)] ở nhóm PPOS và [33/392, (8,4%)] ở nhóm antagonist (p>0,05).

Số lượng noãn thu được/số noãn thụ tinh, số lượng phôi phân chia, số lượng phôi ngày 3 chất lượng tốt, số lượng phôi nang phát triển, số lượng phôi/phôi nang đông lạnh tương đương giữa hai nhóm. Không có sự khác biệt đáng kể về mặt thống kê ở tỷ lệ thất bại thụ tinh và số chu kỳ không có phôi chuyển giữa hai nhóm.

Kết cục của lần chuyển phôi trữ đầu tiên, tỷ lệ sinh sống tích lũy và kết quả sơ sinh

• Ở nhóm PPOS có 330 và nhóm antagonist có 327 bệnh nhân đã trải qua chu kỳ chuyển phôi trữ đầu tiên. Phương pháp chuẩn bị nội mạc tử cung, độ dày nội mạc tử cung (10,3±1,9 so với 9,8±2,0, p=0,94), số lượng và loại phôi/ phôi nang được chuyển và số lượng phôi chất lượng tốt sau rã đông [260/330 (78,8%) so với 246/327 (75,2%), p=0,28] là tương đồng nhau giữa các nhóm.
• Không có sự khác biệt đáng kể giữa tỷ lệ sinh sống của lần chuyển phôi trữ đầu tiên giữa hai nhóm PPOS và antagonist dựa trên cả hai chỉ định điều trị [147/392 (37,5%) so với 128/392 (32,7%), p=0,16] và phác đồ phân tích [147/330 (44.5%) so với 128/327 (39.1%), p=0,16]. Tỷ lệ thai lâm sàng, thai diễn tiến, sẩy thai, đa thai, thai ngoài tử cung ở cả hai nhóm là tương đương nhau.
• Trong thời gian nghiên cứu, bệnh nhân ở nhóm PPOS và bệnh nhân trong nhóm antagonist trải qua 456 và 445 chu kỳ chuyển phôi trữ. Trong đó bệnh nhân trải qua nhiều nhất là ba chu kỳ chuyển phôi trữ. Tỷ lệ sinh sống tích lũy là tương đương giữa hai nhóm PPOS 214/392 (54,6%) và nhóm antagonist 190/392 (48,5%) (RR: 1,126; 95% CI: 0,983-1,291; p=0,09). Tuổi thai lúc sinh, cân nặng sau sinh, sinh non, tỷ lệ trẻ sơ sinh nam, bất thường bẩm sinh và tỷ lệ biến chứng sản khoa như dị tật sơ sinh, tiểu đường thai kỳ, rối loạn tăng huyết áp và thai lưu ở hai nhóm đều tương đương nhau.

Phân tích hồi quy logistic đa biến sử dụng phương pháp loại trừ dần theo điều kiện (backward conditional method) cho thấy rằng chỉ có tuổi người vợ và thời gian vô sinh là có liên quan đến tỷ lệ sinh sống của chu kỳ chuyển phôi đông lạnh đầu tiên sau khi điều chỉnh các yếu tố gây nhiễu.

Kết luận:
Tỷ lệ sinh sống của chu kỳ chuyển phôi trữ đầu tiên sau khi sử dụng phác đồ PPOS và phác đồ antagonist là tương đương nhau ở những phụ nữ được dự đoán có đáp ứng buồng trứng cao. Việc tính toán cỡ mẫu đã được thiết kế để phát hiện sự khác biệt về tỷ lệ sinh sống là 10% giữa nhóm sử dụng phác đồ PPOS và nhóm sử dụng phác đồ antagonist với tỷ lệ drop-out là 10%. Khoảng 16% phụ nữ ở cả hai nhóm đã hủy hoặc hoãn chuyển phôi đông lạnh nhưng cả chỉ định điều trị và các phân tích theo phác đồ đều mang lại kết quả tương tự.
 
Nguồn: Chen ZQ, Zhang Y, Li H, Wang JY, Wang L, Ai A, Ng EHY, A randomized controlled trial to compare the live birth rate of the first frozen embryo transfer following the progestin- primed ovarian stimulation protocol versus the antagonist protocol in women with an anticipated high ovarian response, Fertility and Sterility (2024),

Từ khóa: Từ khóa: IVF, kích thích buồng trứng sử dụng Progestin (PPOS); ức chế gia tăng LH, GnRH đối vận; chuyển phôi đông lạnh; tỷ lệ sinh sống.