Lạc nội mạc tử cung (LNMTC) là bệnh lý viêm mạn tính, tuy vậy cơ chế viêm vẫn chưa được biết chính xác. Các thuốc nội tiết hiện đang sử dụng điều trị LNMTC gây ức chế phát triển nang noãn và phóng noãn, do đó làm giảm khả năng thụ thai tự nhiên. Vì vậy, cần có các loại thuốc mới không chứa nội tiết và hiệu quả ngăn chặn sự tiến triển sinh bệnh học, góp phần giải quyết tình trạng hiếm muộn do LNMTC.
Nghiên cứu “A novel senotherapeutic strategy with azithromycin for preventing endometriosis progression” đặt ra giả thuyết các tế bào lão hóa trong LNMTC có thể là nguyên nhân gây ra viêm mạn tính dẫn đến tiến triển nặng các tổn thương LNMTC thông qua kiểu hình bài tiết liên quan đến lão hóa (Senescence Associated Secretory Phenotype – SASP). Lão hóa tế bào là trạng thái tế bào ngừng phân chia nhưng không chết đi. Mặc dù ngừng tăng trưởng nhưng các tế bào này vẫn hoạt động trao đổi chất và tiết ra các cytokine gây viêm, chemokine, yếu tố tăng trưởng và enzyme thoái giáng chất nền ngoại bào (matrix metalloproteinases), được gọi là SASP. SASP mạn tính được xem là có liên quan đến nhiều sinh bệnh học khác nhau bao gồm ung thư, các bệnh lý viêm mạn tính hoặc bệnh lý liên quan đến tuổi tác.
Liệu pháp chống tế bào lão hóa (senotherapy) gồm thuốc gây chết tế bào lão hóa (senolytics) hoặc thuốc ức chế SASP (senomorphics). Senotherapy đã thu hút sự quan tâm đáng kể trong việc điều trị ung thư và các bệnh lý viêm mạn tính khác, hiệu quả đã được báo cáo với các chất chống ung thư, flavonoids, các kháng sinh và còn một số khác đang thử nghiệm lâm sàng. Mặc dù sự liên quan của lão hóa tế bào trên LNMTC đã được báo cáo gần đây nhưng chưa có nghiên cứu nào thử nghiệm senotherapy trên LNMTC.
Nghiên cứu này do tác giả Reina Sonehara và cộng sự khảo sát mối liên quan giữa tế bào lão hóa trong chất nền của LNMTC và đánh giá hiệu quả của senolytics nhằm phát triển một phương thức điều trị mới với thuốc không nội tiết trên bệnh lý này.
Nghiên cứu bao gồm các thí nghiệm trên tế bào nuôi cấy (in vitro) và trên mô hình chuột (in vivo).
Ở invitro, nghiên cứu tiến hành trên các tế bào mô đệm nội mạc tử cung bình thường (normal endometrial stromal cells - nESCs), các tế bào mô đệm nội mạc tử cung có LNMTC (endometrial stromal cells with OE - eESCs) và các tế bào mô đệm từ nang LNMTC buồng trứng (cyst-derived stromal cells - CSCs) được phân lập từ 31 bệnh nhân tại Bệnh viện Đại học Nagoya từ giữa tháng 7 năm 2018 đến tháng 11 năm 2021. Các tế bào trên được nuôi cấy, sau đó đánh giá đặc điểm hình thái của tế bào lão hóa, tính tỉ lệ tế bào dương tính sau khi nhuộm màu chất chỉ điểm lão hóa SA-β-Gal và định lượng hoạt động của chất này, đồng thời nhuộm hóa mô miễn dịch bán định lượng các chất chỉ điểm lão hóa khác là P16INK4a, LaminB1 và IL-6 nhằm phát hiện các tế bào lão hóa. Sau đó, xử lý các tế bào này với AZM hoặc ABT263, xác định tỉ lệ tế bào còn sống, tỉ lệ tế bào dương tính với SA-β-Gal, đánh giá cytokine trong dịch nuôi cấy của nESCs và CSCs sau xử lý với AZM.
Ở invivo, nghiên cứu này sử dụng mô hình chuột LNMTC phúc mạc: thực hiện cắt hai buồng trứng của 12 con chuột nhận, sau đó tiêm mô tử cung từ chuột hiến vào khoang phúc mạc của chúng và tiêm estrogen (E2) hàng tuần để duy trì tổn thương. Chuột nhận được chia thành hai nhóm: nhóm sử dụng AZM và nhóm chứng. Từ tổn thương LNMTC phúc mạc của hai nhóm trên: đếm số lượng, tính thể tích khối tổn thương, nhuộm hóa mô miễn dịch các yếu tố: Ki67 (chỉ dấu tăng sinh), IL-6, PAX8 (thành phần biểu mô) và PgR (thành phần mô đệm) và đánh giá tổn thương xơ hóa.
Phân tích thống kê: Sử dụng phép kiểm T student hoặc phân tích phương sai một chiều (one-way ANOVA), P < 0.05 được coi là có ý nghĩa thống kê.
Ở in vitro, nghiên cứu cho thấy CSCs có tỉ lệ tế bào lão hóa nhiều hơn, tiết ra IL-6 ở nồng độ cao hơn. Các cytokine liên quan đến SASP trong mảng cytokine ở CSCs đều cao hơn, tuy nhiên nồng độ IL-6 cao hơn có ý nghĩa nhất và chỉ có IL-6 giảm sau khi xử lý với AZM (trong khi ABT263 không hiệu quả). AZM có tác động gây chết tế bào lão hóa đặc biệt trên CSCs. (Bảng 1)
Ở thử nghiệm in vivo, so với nhóm chứng thì nhóm sử dụng AZM có thể tích tổn thương LNMTC giảm, hoạt động tăng sinh ở cả tế bào biểu mô và mô đệm của tổn thương LNMTC giảm, các tổn thương xơ hóa trong nang LNMTC buồng trứng giảm và giảm đáng kể các vùng dương tính với IL-6 trên các tế bào mô đệm. (Bảng 2)

Bảng 1: Kết quả đánh giá lão hóa tế bào và đáp ứng với senolytics ở thử nghiệm in vitro.

Bảng 2: Kết quả đo lường và phân tích mô học của tổn thương LNMTC ở thử nghiệm in invo.

Những phát hiện của nghiên cứu này phù hợp với các bài báo cáo gần đây mô tả mối liên quan của tế bào lão hóa trong LNMTC ở chỗ thấy được sự tăng biểu hiện của một vài chất chỉ điểm lão hóa trong mô LNMTC. Các tế bào lão hóa trong mô LNMTC có thể là nguồn tăng tiểt các yếu tố gây viêm này thông qua SASP, trong đó đặc biệt là IL-6. Nghiên cứu này cho thấy AZM ức chế biểu hiện IL-6, làm giảm thể tích tổn thương LNMTC, giảm sự tăng sinh của tế bào biểu mô và mô đệm và giảm các tổn thương xơ hóa.
Tế bào lão hóa tham gia vào cơ chế sinh bệnh học của bệnh lý LNMTC và AZM có thể hữu ích trong việc ngăn ngừa sự tiến triển của LNMTC thông qua giảm tiết IL-6. Nghiên cứu này cho thấy AZM có thể đóng vai trò là một phương pháp điều trị không chứa nội tiết tiềm năng cho bệnh lý LNMTC. Một hướng đi mới về lão hóa tế bào có thể mở ra các hướng điều trị mới tiềm năng cho bệnh lý LNMTC.
Lược dịch từ: Sonehara, R., Nakamura, T., Takeda, T. et al. A novel senotherapeutic strategy with azithromycin for preventing endometriosis progression. Reprod Biol Endocrinol 23, 47 (2025). https://doi.org/10.1186/s12958-025-01381-4.