DS. Nguyễn Thảo Nhi – Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh

Giới thiệu
Hệ vi khuẩn đường ruột (GM – Gut Microbiota) ở người được biết đến là có sự thay đổi ở giai đoạn cai sữa và sau đó là ổn định, phát triển giống người lớn trong vòng 2-3 năm sau khi sinh. Trong khi đó GM bắt đầu thể hiện sự khác biệt theo giới tính trong độ tuổi dậy thì, cho thấy có thể có sự liên quan giữa GM và trưởng thành tình dục. Đặc biệt, bất thường GM thường gặp ở những bệnh lý tuổi dậy thì với tỷ lệ cao nhất là dậy thì sớm.
 
Chức năng của GM

Hình 1. Chức năng của GM

Đầu tiên, GM đóng vai trò quan trọng trong chuyển hóa chất dinh dưỡng, nó liên quan đến hấp thu chất xơ và protein ở thức ăn và tổng hợp những chất chuyển hóa có lợi như acid béo mạch ngắn (butyric và propionic acid), polyamin, hợp chất thơm và chất thần kinh như NO. Ngoài ra, GM còn có thể liên lạc với hệ thần kinh trung ương (CNS) qua trục não – ruột, từ đó thành phần GM và các sản phẩm tiết ra của nó có thể ảnh hưởng đến hành vi và tâm lý vật chủ.
 
Dậy thì sớm
Định nghĩa
Dậy thì sớm là tình trạng xuất hiện đặc tính sinh dục phụ trước 9 tuổi ở bé trai và 8 tuổi ở bé gái, hoặc có chu kỳ kinh nguyệt trước 10 tuổi. Bệnh lý này có thể được phân thành 2 loại dựa vào cơ chế: dậy thì sớm trung ương (CPP – dậy thì sớm thật) và dậy thì sớm ngoại biên (PPP - dậy thì sớm giả). CPP là kết quả của sự kích hoạt sớm của trục hạ đồi – tuyến yên – tuyến sinh dục (HPGA) dẫn đến tăng tiết gonadotropin, đây cũng chính là nguyên nhân phổ biến nhất. Dậy thì sớm ngoại biên mặt khác lại là sự bất thường tiết hormon nhưng không do HPGA hoạt động sớm.
 
Rối loạn hệ GM ở dậy thì sớm
Trong những năm gần đây, số lượng bằng chứng gợi ý rằng rối loạn hệ GM có ảnh hưởng lớn bệnh sinh của dậy thì sớm ở trẻ em tăng lên nhanh chóng. Ví dụ như một nghiên cứu ở Trung Quốc bao gồm 27 bé gái mắc CPP, 24 bé gái thừa cân và 22 đối tượng khỏe mạnh làm chứng đã cho thấy sự khác biệt về GM giữa 3 nhóm khảo sát. Kết quả là, nhóm mắc CPP có sự tăng lên về vi khuẩn như Alistipes, Klebsiella và Sutterella. Tương tự là một nghiên cứu giữa 25 bé gái mắc CPP vô căn và 23 bé bình thường với mục tiêu là giải trình tự 16S rDNA để so sánh thành phần vi khuẩn giữa 2 nhóm và đã cho thấy nhiều chủng loại ở nhóm CPP bao gồm Ruminococcus gnavus, Ruminococcus callidus, Ruminococcus bromii, Roseburia inulinivorans, Coprococcus eutactus, Clostridium letum và Clostridium lacatifermentans.
 
Tương tác và cơ chế đề nghị giữa dậy thì sớm và hệ khuẩn ruột

Hình 2. Tương tác giữa hệ khuẩn ruột và dậy thì sớm
 
2.1. Con đường chuyển hóa
GM được xem là một “cơ quan” chuyển hóa không chỉ trong việc lấy chất dinh dưỡng và năng lượng từ thức ăn mà còn vì nó sản xuất ra hàng loạt chất chuyển hóa. Sự tương tác giữa GM, chất chuyển hóa của nó và con đường chuyển hóa của vật chủ đóng vai trò quan trọng trong sức khỏe và cân bằng nội môi.
 
2.1.1. Con đường chuyển hóa dẫn truyền thần kinh
Như đã nói ở trên về nghiên cứu chỉ ra sự khác biệt về vi khuẩn giữa 2 nhóm là các bé gái mắc CPP có sự tăng lên các con Alistipes, Klebsiella và Sutterella. Những con vi khuẩn đó thường có nhiều ở các bệnh nhân có các hội chứng thần kinh và có thể gây dậy thì sớm bằng cách tiết ra những chất chuyển hóa liên quan thần kinh như serotonin và dopamin kích hoạt HPGA. Điều đó gợi ý rằng một số loại vi khuẩn có thể gây ảnh hưởng đến dậy thì theo cơ chế kể trên, tuy nhiên điều này còn cần thêm nhiều bằng chứng nữa.
 
2.1.2. Chuyển hóa amino acid
Nhiều nghiên cứu chỉ ra mối liên quan giữa việc tổng hợp NO và tiến trình dậy thì sớm. Dự đoán chức năng về GM ở bé gái mắc CPP cho thấy sự tăng hình thành NO và tương quan thuận với FSH và insulin. Tuy nhiên, liệu NO có làm trầm trọng tình trạng dậy thì sớm hay không thì vẫn cần thêm nhiều nghiên cứu.
 
2.1.3. Chuyển hóa lipid
Đối tượng lipid được nghiên cứu nhiều nhất là các acid béo chuỗi ngắn được tạo ra từ GM. Nhiều quan sát chỉ ra rằng sự tổng hợp và chuyển hóa của các acid béo này là các con đường chuyển hóa phong phú ở GM của CPP, PPP và trẻ em khỏe mạnh. Chúng cũng ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa ở những sản phẩm chuyển hóa liên quan đến acid béo chuỗi ngắn giữa nhóm bị dậy thì sớm và khỏe mạnh.
 
2.1.4. Chuyển hóa acid mật
Acid mật là một sản phẩm chuyển hóa cần thiết khác của GM với nguồn gốc từ cholesterol ở gan. Một nghiên cứu đã công bố rằng glycodeoxycholic acid làm tăng tiết interleukin-22 (IL-22) bởi các tế bào lympho trong ruột, và IL-22 sau đó sẽ cải thiện hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS). Trong khi các nghiên cứu khác cũng chỉ ra rằng CPP và PCOS có cùng con đường bệnh sinh là bất thường chức năng HPGA.
 
Điều hòa hormon
Tiếp xúc sớm với nồng độ cao gonadotropin, bao gồm LH và FSH kích thích tiết hormon sinh dục dẫn đến sự trưởng thành tính dục sớm và các bệnh liên quan. Chế độ ăn giàu chất béo làm tăng tình trạng dậy thì sớm ở mô hình chuột và GnRH tăng tỷ lệ thuận với Desulfovibrio, Lachnoclostridium, gCA-900066575, Streptococcus, Bifidobacterium và vi khuẩn kỵ khí. Điều đó gợi ý rằng hệ khuẩn đường ruột phong phú liên quan đến lượng hormon và ngược lại, từ đó có thể suy ra GM ảnh hưởng đến dậy thì thông qua điều hòa hormon.
 
Koren quan sát thấy những thay đổi đáng kể GM trong thai kỳ ở 91 phụ nữ, đặc biệt là trong 3 tháng đầu khi estrogen đạt đỉnh. Hệ GM và chất chuyển hóa của nó liên quan đến sự nhạy cảm với insulin, trong khi insulin có thể làm tăng tiết androgen và điều hòa tiết xung LH, gián tiếp chỉ ra mối quan hệ giữa GM và các hormon sinh dục.
 
β-glucuronidase tiết ra từ vi khuẩn có thể chuyển hóa estrogen từ dạng liên hợp sang dạng không liên hợp. Rối loạn và giảm sự đa dạng hệ GM làm giảm hoạt động của β-glucuronidase, dẫn đến giảm dạng không liên hợp của estrogen và bất thường vòng lặp estrogen, cuối cùng là gây ra các bệnh như béo phì, hội chứng chuyển hóa, bệnh mạch vành và suy yếu thần kinh. Ngược lại, sự tăng lên về số lượng các vi khuẩn sản xuất β-glucuronidase có thể thúc đẩy vòng lặp này và dẫn đến lạc nội mạc tử cung và ung thư.
 
Tình trạng dinh dưỡng
Tình trạng dinh dưỡng khỏe mạnh là tối cần thiết cho sự trưởng thành và phát triển dậy thì của trẻ em và trẻ vị thành niên. Một nghiên cứu ở những con chuột con bú sữa mẹ ăn chế độ high-fat biểu hiện triệu chứng của béo phì, dậy thì sớm, bất thường chu kỳ động dục và hội chứng chuyển hóa glucose. Việc nuôi chung những con chuột này với những con từ mẹ có chế độ ăn bình thường làm đảo ngược các bệnh và hệ GM. Điều đó cho thấy chế độ ăn này nếu được tiếp xúc sớm có thể bị dậy thì sớm và nếu có hệ GM khỏe mạnh đảo ngược điều này. Một nghiên cứu trên động vật cũng sử dụng chế độ high-fat nhưng sau thời kỳ cai sữa cũng cho thấy sự tăng lên lượng estradiol, leptin, deoxycholic acid và GnRH, dẫn đến dậy thì sớm.
Dinh dưỡng được cung cấp từ nhỏ cũng là yếu tố chính để phát triển dậy thì. Sữa mẹ đóng vai trò quan trọng vì chúng là nguồn chứa một lượng vi khuẩn phong phú và hợp chất có lợi đến sự phát triển hệ GM của đứa bé cũng như là chức năng sinh lý khác như miễn dịch, ruột và hệ thần kinh. Hvidt và cộng sự tìm ra rằng thiếu nguồn sữa này gây tăng dậy thì sớm ở bé trai trong khi không có mối quan hệ rõ ràng với bé gái.  
Tóm lại, dinh dưỡng đóng vai trò quan trọng trong sự xuất hiện của dậy thì sớm, không chỉ bằng việc ảnh hưởng đến trọng lượng cơ thể và hormon mà còn qua điều hòa hệ GM.
 
Trục não – ruột
Các nhà khoa học đề nghị rằng hệ vi khuẩn đường ruột gây ảnh hưởng đến não và ngược lại. Điều đó cho thấy một góc nhìn mới về bệnh sinh các bệnh về não, với CPP cơ bản là sự kích hoạt sớm của HPGA nên điều quan trọng là tìm được căn nguyên của sự ảnh hưởng GM lên HPGA.
Các nghiên cứu cho thấy những thay đổi do kháng sinh gây ra lên hệ khuẩn ruột của lợn con là điều chỉnh lượng amino acid thơm và chất dẫn truyền thần kinh ở vùng dưới đồi. GM còn ảnh hưởng đến cơ quan sinh dục trong HPGA, liên quan đến PCOS. Sự điều hòa hệ GM lên vùng hạ đồi và cơ quan sinh dục gợi ý đến vi khuẩn có thể ảnh hưởng đến dậy thì sớm qua HPGA hơn là cá nhân cơ quan nào đó.
 
Tài liệu tham khảo
 Yue M, Zhang L. Exploring the Mechanistic Interplay between Gut Microbiota and Precocious Puberty: A Narrative Review. Microorganisms. 2024;12(2):323. doi:10.3390/microorganisms12020323
 

Từ khóa: dậy thì sớm; hệ vi khuẩn đường ruột; chuyển hóa và béo phì; trục não-ruột; bất thường hệ nội tiết; sức khỏe trẻ em