BS. Lại Thị Tuyết Nhung, Olea Fertility – BVĐK Vinmec Nha Trang
BS. Lê Long Hồ, IVFMD – BV Mỹ Đức Phú Nhuận

Đặt vấn đề:
Trong lĩnh vực hỗ trợ sinh sản, giảm dự trữ buồng trứng luôn là một thách thức lớn đối với bác sĩ và bệnh nhân. Có rất nhiều cải tiến giúp tăng cơ hội cho các cặp vợ chồng có trẻ sinh sống khoẻ mạnh. Cải tiến phác đồ kích thích buồng trứng để thu được nhiều noãn hơn, từ đó bệnh nhân có cơ hội thu được nhiều phôi hơn. Cải tiến kỹ thuật đông lạnh phôi để có thể trữ đông các phôi tạo ra từ một chu kỳ và lần lượt sử dụng thay vì chỉ chuyển phôi tươi.
Lý thuyết chiêu mộ nang noãn nhiều đợt đã được áp dụng vào phác đồ kích thích buồng trứng. Theo lý thuyết này, nang noãn không chỉ được chiêu mộ một đợt ở đầu chu kỳ kinh mà được chiêu mộ hai, ba hoặc nhiều đợt trong cùng một chu kỳ. Bệnh nhân có thể bắt đầu kích thích buồng trứng ở bất kỳ thời điểm nào, từ đó hình thành các phác đồ như Random Start, kích thích buồng trứng pha hoàng thể, kích thích buồng trứng hai lần liên tiếp cách nhau 5 ngày (gọi là kích thích buồng trứng kép).
 
Các nghiên cứu cho thấy kích thích buồng trứng pha hoàng thể cho số lượng noãn nhiều hơn pha nang noãn, trong khi số lượng phôi nang và tỷ lệ thai thì tương đương. Kích thích buồng trứng kép giúp tăng số lượng noãn, số phôi so với kích thích buồng trứng một lần. Hầu hết các nghiên cứu về kích thích buồng trứng kép đều được tiến hành hồi cứu hoặc quan sát, chỉ có hai nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng được thực hiện. Nghiên cứu đầu tiên của nhóm tác giả Massin và cộng sự, so sánh phác đồ kích thích buồng trứng kép với phác đồ kích thích buồng trứng ở hai chu kỳ kinh liên tiếp. Kết quả ghi nhận không có sự khác biệt về số noãn chọc hút được (Massin và cs., 2023). Nghiên cứu thứ hai của nhóm tác giả Cerillo và cộng sự cho thấy số phôi nguyên bội không có sự khác biệt giữa phác đồ kích thích buồng trứng kép và hai lần kích thích buồng trứng phác đồ tiêu chuẩn (Cerillo và cs., 2023).
 
Các nghiên cứu trên gặp phải một số vấn đề gây tranh cãi. Thứ nhất, bệnh nhân ở nhóm kích thích buồng trứng kép phải đông lạnh phôi và chuyển phôi đông. Trong khi nhóm chứng lại chuyển phôi tươi. Thứ hai, lần kích thích buồng trứng thứ hai thường diễn ra ngay sau khi chọc hút noãn, như vậy kết quả đạt được liệu có phải do lần kích thích buồng trứng này hay do tác dụng của lần một. Thứ ba, các tác giả sử dụng GnRH đồng vận để trưởng thành noãn ở lần kích thích buồng trứng đầu tiên. GnRH đồng vận gây suy hoàng thể sớm, rút ngắn pha hoàng thể. Như vậy, có thật sự lần kích thích buồng trứng thứ hai diễn ra trong pha hoàng thể?
 
Racca và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên với thiết kế nghiên cứu mới nhằm khắc phục những điểm yếu từ các nghiên cứu trên (Racca và cs., 2024).
Những bệnh nhân có chỉ định thụ tinh trong ống nghiệm thuộc nhóm 3 và 4 theo phân loại POSEIDON (AMH < 1.2 ng/ml hoặc AFC < 5 nang), tuổi < 40, chu kỳ kinh nguyệt đều, BMI từ 18 – 35 kg/m² được nhận vào nghiên cứu. Loại những trường hợp sử dụng tinh trùng thủ thuật, cân nặng < 50 kg, có rối loạn nội tiết, chuyển hoá, miễn dịch hoặc đã từng phẫu thuật bóc u buồng trứng.
 
Ở nhóm can thiệp, bệnh nhân được kích thích buồng trứng hai lần:

• Lần một được tiến hành ở đầu pha hoàng thể, phôi tạo ra sẽ được trữ đông.
• Lần thứ hai được bắt đầu vào ngày hai của chu kỳ kinh liền kề (tức đầu pha nang noãn của chu kỳ tiếp theo). Phôi của lần kích thích buồng trứng thứ hai sẽ được dùng để chuyển phôi tươi.

Ở nhóm chứng, bệnh nhân được kích thích buồng trứng một lần duy nhất bắt đầu vào ngày hai chu kỳ kinh. Phôi tạo ra sẽ được dùng để chuyển phôi tươi. Phác đồ chi tiết của hai nhóm được thể hiện ở hình 1.


Hình 1. Phác đồ kích thích buồng trứng
 
Kết quả và bàn luận
Có tổng cộng 107 bệnh nhân hoàn thành nghiên cứu, 54 nhóm chứng và 53 ở nhóm can thiệp. Do phân nhóm ngẫu nhiên, nên các đặc điểm dân số ở hai nhóm không có sự khác biệt. Độ tuổi trung bình là 37 tuổi, nồng độ AMH trung bình là 0,5 ng/ml, số nang thứ cấp trung bình là 6,5 nang. Kết quả phôi học cũng không có sự khác biệt giữa nhóm chứng so với kích thích buồng trứng kép ở pha hoàng thể và pha nang noãn liền kề. Kết quả được thể hiện ở bảng 1.
 
Tỷ lệ thai lâm sàng sau chuyển phôi tươi là 32% ở nhóm kích thích buồng trứng tiêu chuẩn và 30% ở nhóm kích thích kép. Tỷ lệ thai diễn tiến lần lượt là 22% và 25%. Tỷ lệ sẩy thai lần lượt là 24% và 19%. Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê.
  
Bảng 1. Đặc điểm phôi học

	Nhóm chứng N = 54	Pha hoàng thể N = 53	Pha nang noãn N = 53	Tổng hai pha	95% CI*
Tổng liều FSH	787.04 451.43	1094.34 530.84	1354.17 557.43	2320.75 1019.49	1533.72 (1228.83 – 1838.61)
Số ngày kích thích buồng trứng	10.22 1.76	11.3 2.42	12.42 2.33	22.55 5.82	12.33 (10.66-14)
Số noãn chọc hút được	4.8 (3.92)	4.3 (4.22)	5.15 (4.68)	9.45 (8.28)	4.66 (2.15-7.16)
Số noãn trưởng thành	3.54 (2.89)	3.34 (2.85)	3.4 (3.43)	6.74 (5.74)	3.2 (1.45-4.95)
Số noãn thụ tinh	2.48 (2.43)	2.55 (2.64)	2.6 (2.97)	5.15 (5.05)	2.67 (1.14-4.2)
Số phôi nang	1.22 (1.69)	1.3 (1.71)	1.49 (1.93)	2.79 (3.19)	1.57 (0.59-2.55)
Số phôi nang tốt	0.76 (1.29)	0.70 (1.17)	0.87 (1.36)	1.57 (2.16)	0.81 (0.12-1.49)
Số phôi nang trữ	0.72 (1.55)	1.15 (1.67)	0.96 (1.78)	2.13 (3)	(0.49-2.33)

*95%CI được thực hiện giữa tổng hai pha và nhóm chứng.
 
Đây là nghiên cứu đầu tiên có thiết kế đảm bảo kích thích buồng trứng thực sự diễn ra ở pha hoàng thể và chuyển phôi tươi ở chu kỳ kích thích buồng trứng thứ hai diễn ra ở pha nang noãn. Thiết kế này khắc phục được nhược điểm của các nghiên cứu trước đây. Việc đảo pha kích thích buồng trứng trong phác đồ kích thích kép đã cho ra số liệu khá thú vị. Số phôi tốt ở pha nang noãn của phác đồ kích thích buồng trứng kép nhiều hơn so với phác đồ tiêu chuẩn, mặc dù sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Bệnh nhân có nhiều phôi hơn để chuyển phôi tươi mà vẫn đảm bảo tính đồng bộ về nội mạc tử cung của hai phác đồ.
 
Tuy nhiên, nghiên cứu cũng có một số giới hạn. Nghiên cứu chỉ so sánh kết quả của chu kỳ chuyển phôi đầu tiên mà chưa theo dõi kết quả cộng dồn của các phôi có được từ việc kích thích buồng trứng kép. Việc phân tích chi phí hiệu quả chưa được thực hiện.
 
Kết luận
Số liệu từ nghiên cứu cho thấy phác đồ kích thích buồng trứng kép và chuyển phôi tươi có nhiều tiềm năng trong điều trị hiếm muộn ở phụ nữ có giảm dự trữ buồng trứng.
 
Tài liệu tham khảo
Massin, N., Abdennebi, I., Porcu-Buisson, G., Chevalier, N., Descat, E., Piétin-Vialle, C., Goro, S., Brussieux, M., Pinto, M., Pasquier, M. and Bry-Gauillard, H., 2023. The BISTIM study: a randomized controlled trial comparing dual ovarian stimulation (duostim) with two conventional ovarian stimulations in poor ovarian responders undergoing IVF. Human Reproduction, 38(5), pp.927-937.
Cerrillo, M., Cecchino, G.N., Toribio, M., García-Rubio, M.J. and García-Velasco, J.A., 2023. A randomized, non-inferiority trial on the DuoStim strategy in PGT-A cycle
Racca, A., Rodriguez, I., Garcia, S., Arroyo, G. and Polyzos, N.P., 2024. Double versus single stimulation in young low prognosis patients followed by a fresh embryo transfer: a randomized controlled trial (DUOSTIM-fresh). Human Reproduction, p.deae104.

Từ khóa: So sánh hiệu quả chuyển phôi tươi của hai phác đồ: kích thích buồng trứng kép và kích thích buồng trứng một chu kỳ