CNSH.Đỗ Lê Đình Thiện – IVFMD Phú Nhuận
 
Giới thiệu:
Kích buồng trứng có kiểm soát (Controlled ovarian hyperstimulation – COH), bao gồm việc sử dụng gonadotropin ngoại sinh để kích thích phát triển nang noãn, là một điểm kiểm tra quan trọng của quy trình thụ tinh trong ống nghiệm (IVF). Trong COH, sự gia tăng nồng độ estradiol có thể gây ra sự gia tăng hormone LH (luteinizing hormone) sớm và giải phóng noãn sớm làm ảnh hưởng đến việc chọc hút cụm noãn trưởng thành. Để vượt qua khó khăn này, nhiều phác đồ COH khác nhau đã được thiết lập để ngăn chặn sự gia tăng LH sớm. Đáng chú ý, phác đồ điều trị bằng GnRH-antagonist là một trong những phương pháp được sử dụng rộng rãi nhất vì nó ngăn ngừa tình trạng tăng LH sớm và giảm nguy cơ của hội chứng quá kích buồng trứng (ovarian hyperstimulation syndrome – OHSS). Tuy nhiên, phác đồ này có những nhược điểm như tiêm nhiều lần, theo dõi và điều chỉnh liều tiêm thường xuyên và chi phí điều trị cao. Gần đây, phác đồ kích thích buồng trứng bằng progestin (progestin primed ovarian stimulation – PPOS), đã xuất hiện với mục tiêu ngăn ngừa sự gia tăng LH sớm thân thiện với bệnh nhân hơn.
 
Phác đồ PPOS sử dụng progesterone ngoại sinh để ức chế sản sinh LH nội sinh trong giai đoạn đầu nang noãn và duy trì môi trường nội tiết ổn định để kích thích sự trưởng thành noãn. Nhờ tính dễ dàng trong quản lý thuốc, phác đồ PPOS đã trở nên phổ biến khi là phương pháp tiếp cận COH linh hoạt và thân thiện với bệnh nhân hơn. Mặc dù PPOS có hiệu quả nhưng vẫn có những lo ngại về tác dụng phụ tiềm ẩn của việc kích thích buồng trứng bằng progestin lên khả năng của noãn, khả năng tạo phôi, khả năng làm tổ của phôi và kết quả sản khoa, đặc biệt đối với những bệnh nhân gặp khó khăn để đạt được một chu kỳ IVF thành công. Ngoài ra, phác đồ PPOS được báo cáo là mang lại số lượng noãn thu được thấp hơn, gây ảnh hưởng tiêu cực đến chức năng tế bào hạt và sự phát triển của nang noãn. Ở một số nhóm bệnh nhân, phác đồ PPOS thậm chí có thể dẫn đến tỷ lệ sinh sống tích lũy thấp hơn và tỷ lệ hủy chu kỳ cao hơn khi so sánh với phác đồ GnRH-antagonist.
 
Nghiên cứu hồi cứu này nhằm làm rõ liệu phác đồ PPOS có tác động bất lợi đến khả năng của noãn và kết quả lâm sàng khi so sánh với phác đồ GnRH-antagonist thông thường hay không trong một nhóm bệnh nhân được nhận chu kỳ PGT-A. Kết quả của nghiên cứu này chỉ ra rằng phác đồ PPOS có thể tác động tiêu cực đến chất lượng phôi ở bệnh nhân lớn tuổi và tuổi tác có thể là yếu tố quan trọng quyết định tính hữu ích của nó.
 
Phương pháp:
Nghiên cứu hồi cứu này bao gồm những bệnh nhân vô sinh được nhận chu kỳ PGT-A ở người phụ nữ lớn tuổi (46,9%, 60/128), sẩy thai liên tiếp (12,5%, 16/128), thất bại IVF liên tiếp (22,6%, 29/128), nam giới vô sinh nặng (0,8%, 1/128) hoặc yêu cầu kiểm tra tình trạng nhiễm sắc thể của phôi theo từng cá nhân (17,2%, 22/128) từ tháng 1 năm 2018 đến tháng 12 năm 2021 tại Trung tâm hỗ trợ Sinh sản Bệnh viện hữu nghị Chang Gung.
Tiêu chuẩn loại bao gồm:

• Những người có chỉ số BMI lớn hơn 30kg/m2
• Chuyển đoạn nhiễm sắc thể đã biết
• Rối loạn nội tiết
• Bệnh toàn thân
• Dị tật ống Muller.

Nghiên cứu bao gồm 128 bệnh nhân, với độ tuổi trung bình 37,5 tuổi, được phân loại thành nhóm PPOS (34 bệnh nhân) và nhóm GnRH-antagonist (94 bệnh nhân). Số lần điều trị IVF thất bại trước đó (trung bình là 1,8 đối với PPOS và 1,9 đối với GnRH-antagonist, p=0,58) và sẩy thai ở chu kỳ trước (trung bình 1,1 đối với PPOS và 0,8 đối với GnRH-antagonist, p=0,09) là tương đương giữa hai nhóm. Noãn chọc hút được thụ tinh bằng cách tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI) và nuôi cấy trong tủ nuôi cấy ở 6% CO2, 5% O2, 89% N2, 37⁰C.
 
Các phôi đã được thụ tinh sẽ được đánh giá phân loại, chỉ các phôi được đánh giá AA,AB,BA,BB mới được thực hiện sinh thiết lá nuôi phôi. Sau đó tế bào sinh thiết được lưu trữ và tiến hành phân tích kết quả di truyền.
 
Kết quả:
Tổng số 407 phôi nang có nguồn gốc từ 1527 noãn chọc hút được và đủ điều kiện để phân tích. Ở cả hai nhóm, không có trường hợp nào được báo cáo về tình trạng quá kích buồng trứng nghiêm trọng hoặc tỷ lệ LH tăng sớm. Phân tích trên toàn bộ đối tượng nghiên cứu cho thấy tổng liều gonadotropin, nồng độ FSH và LH vào ngày thứ 3 và nồng độ LH vào ngày kích hoạt là tương đương giữa các nhóm điều trị. Mặt khác, ngày kích hoạt (10,9±1,7 so với 9,3±1,2, p<0,001) và mức E2 vào ngày kích hoạt (2314,9±1956,5 so với 1505,8±1166,2, p=0,008) lớn hơn đáng kể trong nhóm PPOS khi so sánh với nhóm GnRH-antagonist. Số lượng noãn thu được và tỷ lệ thụ tinh của hai nhóm là tương tự nhau, tỷ lệ noãn MII ở nhóm PPOS cao hơn đáng kể so với nhóm GnRH-antagonist (86,6% so với 80,0%, p=0,004). Tuy nhiên, bệnh nhân trong nhóm PPOS có tỷ lệ hình thành phôi nang thấp hơn đáng kể (53,6 ± 4,5% so với 63,5 ± 2,5%, p=0,042) và tỷ lệ phôi nguyên bội (17,0 ± 4,6% so với 31,8 ± 3,5%, p=0,027) khi so sánh với nhóm GnRH-antagonist. Ngoài ra, phân tích tập trung vào từng phôi cho thấy tỷ lệ phôi nguyên bội của nhóm PPOS vẫn thấp hơn đáng kể so với nhóm GnRH-antagonist (26,8% so với 33,0%, p= 0,029), cho thấy rằng phác đồ PPOS có thể ảnh hưởng đến quá trình phát triển của noãn bào thu được sau khi thụ tinh. Đánh giá kết quả lâm sàng sau khi thực hiện chuyển một hoặc nhiều phôi nguyên bội đều cho kết quả lâm sàng tương tự nhau. Không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ làm tổ (36,7% so với 39,8%, p = 0,766), tỷ lệ thai sinh hóa (55% so với 53%, p = 0,897), tỷ lệ thai lâm sàng (40% so với 41,7% p = 0,896). ), tỷ lệ sinh sống (35% so với 33,3%, p = 0,891) hoặc tỷ lệ sẩy thai (5% so với 8,3% p= 0,624) giữa các nhóm điều trị.
 
Phân tích phân nhóm được thực hiện bằng cách phân tầng tuổi của bệnh nhân thành phân nhóm lớn tuổi (≥ 38 tuổi) và phân nhóm trẻ tuổi (<38 tuổi). Đối với bệnh nhân ≥ 38 tuổi, những người thuộc nhóm PPOS (tuổi trung bình = 41,1 ± 1,9) có tỷ lệ hình thành phôi nang thấp hơn đáng kể (45,8 ± 6,1% so với 59,9 ± 3,8%, p= 0,036) và tỷ lệ phôi nguyên bội (8,3 ± 6,1% so với 24 ± 4,2%, p= 0,003) khi so sánh với những người trong nhóm GnRH-antagonist (tuổi trung bình = 40,9 ± 2,0). Hơn nữa, tỷ lệ phôi nguyên bội của nhóm PPOS chỉ bằng khoảng 20% ​​so với nhóm GnRH-antagonist (5,4% và 26,7%, p=0,006). Ngược lại, không quan sát thấy sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ hình thành phôi nang (63,5 ± 5,7% so với 67,1 ± 3,2%, p= 0,45) hoặc tỷ lệ phôi nguyên bội (30,1% so với 38,5%, p= 0,221) ở phân nhóm trẻ tuổi.
 
Tương tự, không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ làm tổ (36,7% so với 39,8% p= 0,766), tỷ lệ thai sinh hóa (55% so với 53% p= 0,897), tỷ lệ thai lâm sàng (40% so với 41,7% p= 0,896), tỷ lệ sinh sống (35% so với 33,3% p= 0,891) và tỷ lệ sảy thai (5% so với 8,3% p= 0,624) giữa các phác đồ ở cả nhóm người lớn tuổi và người trẻ tuổi ở các phân nhóm.
 
Kết luận:
Nghiên cứu chỉ ra rằng phác đồ PPOS mang lại tỷ lệ phôi nguyên bội thấp hơn bốn lần so với phác đồ GnRH-antagonist ở bệnh nhân vô sinh từ 38 tuổi trở lên. Mặc dù các nghiên cứu trước đây so sánh PPOS với các phác đồ khác đã đưa ra kết quả trái ngược nhau, nghiên cứu này cho thấy tuổi tác có thể là một yếu tố quan trọng cần được đánh giá. Mặc dù có ưu điểm là giảm chi phí và sử dụng thuốc linh hoạt, việc áp dụng phác đồ PPOS ở bệnh nhân IVF lớn tuổi cần được xem xét cẩn thận để đảm bảo kết quả sản khoa và sơ sinh thuận lợi. Cần có những nghiên cứu sâu hơn về hiệu quả của phác đồ PPOS trên quy mô lớn hơn giúp xác định nhóm bệnh nhân được điều trị tối ưu với phương pháp này trước khi được triển khai rộng rãi.
 
Nguồn: Pai AH, Sung YJ, Li CJ, Lin CY, Chang CL. Progestin Primed Ovarian Stimulation (PPOS) protocol yields lower euploidy rate in older patients undergoing IVF. Reprod Biol Endocrinol. 2023 Aug 8;21(1):72. doi: 10.1186/s12958-023-01124-3. PMID: 37550681; PMCID: PMC10408156.
 

Từ khóa: Tỷ lệ lệch bội; GnRH-antagonist; Xét nghiệm di truyền tiền làm tổ phát hiện bất thường lệch bội (PGT-A); Kích thích buồng trứng sử dụng mồi progestin (PPOS).