CNSH Tăng Lê Thái Ngọc – IVFMD Tân Bình

Giới thiệu
Sẩy thai thầm lặng (Missed Miscarriage - MM), là một loại sẩy thai tự phát xảy ra mà không có triệu chứng lâm sàng rõ ràng. Mặc dù đã có một số yếu tố nguy cơ được cho là góp phần dẫn đến tình trạng MM bao gồm bất thường về di truyền, nội tiết và miễn dịch, các cơ chế cơ bản gây ra tình trạng trên vẫn còn đang được nghiên cứu. Do nguy cơ đáng kể của MM đối với sức khỏe thai kỳ, việc xác định các dấu ấn sinh học mới đối với MM sẽ giúp hiểu sâu hơn về nguyên nhân cơ bản của nó, nâng cao khả năng chẩn đoán sớm và can thiệp kịp thời.
 
Programmed cell death-1 (PD-1) và phối tử của nó (PD-L1) thuộc một hệ thống tín hiệu kiểm soát ức chế quan trọng để điều hòa miễn dịch. Tại các tế bào ung thư, PD-L1 được biểu hiện cao để tạo ra khả năng dung nạp miễn dịch. Tương tự, trục PD-1/PD-L1 đóng vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy khả năng dung nạp miễn dịch nhằm hỗ trợ sự sống sót và phát triển của thai nhi trong thai kỳ. PD-L1 được biểu hiện cao trong nguyên bào nuôi của nhau thai. Giảm biểu hiện PD-L1 ở nhau thai đã được quan sát thấy trên mô hình chuột mắc bệnh tự miễn và có liên quan đến nguy cơ sẩy thai. PD-1 có thể được phát hiện trong các tế bào miễn dịch khác nhau cư trú trong màng rụng tại thời kỳ mang thai. Sự suy giảm tế bào T có PD-1+ ở màng rụng đã được chứng minh là có liên quan đến tình trạng sẩy thai ở người. Nói chung, trục PD-1/PD-L1 điều phối khả năng dung nạp miễn dịch của thai kỳ và sự rối loạn của trục này giữa mẹ và thai nhi có thể là một yếu tố quan trọng trong sinh bệnh học của sẩy thai.
 
Đáng chú ý, ngoài dạng PD-1 và PD-L1 gắn màng cổ điển, dạng hòa tan của chúng có thể được phát hiện trong huyết thanh người. PD-1 hòa tan (sPD-1) và PD-L1 hòa tan (sPD-L1) được tạo ra bằng cách phân tách protein từ màng tế bào hoặc phiên mã các mối nối mRNA với một vùng chức năng. Chúng đều có hoạt tính sinh học và có khả năng điều chỉnh hệ thống miễn dịch. Việc đánh giá nồng độ của sPD-L1 và sPD-1 đã được áp dụng làm dấu ấn sinh học dự đoán hoặc tiên lượng cho bệnh ung thư. Sự gia tăng nồng độ sPD-L1 và sPD-1 có liên quan đến các khối u nghiêm trọng, tiên lượng xấu và giảm khả năng sống sót chung ở những bệnh nhân mắc các loại ung thư khác nhau. Điều quan trọng là sự gia tăng nồng độ sPD-1 và sPD-L1 trong huyết thanh tương ứng với biểu hiện PD-1 và PD-L1 trong tế bào miễn dịch và tế bào khối u. Do đó, việc đo lường các dạng hòa tan của chúng giúp nâng cao khả năng chẩn đoán để theo dõi trục PD-1/PD-L1.

Khi mang thai, nồng độ sPD-L1 trong huyết thanh tăng lên, trong khi nồng độ sPD-1 trong huyết thanh giảm so với phụ nữ không mang thai. Một nghiên cứu đã quan sát thấy rằng nồng độ sPD-L1 trong huyết thanh tăng dần trong suốt ba tháng đầu tiên. Do đó, mức tăng của sPD-L1 và sPD-1 có thể phản ánh khả năng dung nạp miễn dịch trong thai kỳ. Xem xét tầm quan trọng của trục PD-1/PD-L1 trong việc duy trì thai kỳ, nhóm tác giả đã thực hiện đánh giá nồng độ PD-1/PD-L1 hòa tan trên các nhóm nghiên cứu khác nhau nhằm cung cấp một phương pháp thay thế để phát hiện MM.

Phương pháp nghiên cứu
Ba đoàn hệ độc lập đã được đưa vào nghiên cứu. Đoàn hệ đầu tiên được cắt ngang với 108 bệnh nhân MM và 115 phụ nữ mang thai khỏe mạnh (HP) ở tuần thứ 6–14 của thai kỳ. Trong đoàn hệ thứ hai (kiểm định), nghiên cứu đã tuyển chọn 25 bệnh nhân MM và 25 phụ nữ phá thai (IA). Các mẫu máu được thu thập trong lần khám thai đầu tiên đối với phụ nữ HP hoặc vào ngày phẫu thuật nong và nạo tử cung (D&C) đối với các đối tượng MM và IA để xác định nồng độ sPD-1 và sPD-L1 trong huyết thanh. Các mẫu nhau thai được thu hoạch trong quá trình D&C để đo biểu hiện gen và protein. Ở nhóm đoàn hệ tiến cứu, các mẫu máu đã được thu thập nối tiếp hàng tuần từ 75 bệnh nhân chuyển phôi (ET) sau IVF.
 
Kết quả chính

• Nồng độ sPD-L1 trong máu giảm 50% ở bệnh nhân MM (55,7 ± 16,04 pg/ml) so với nhóm đối chứng HP (106,7 ± 58,46 pg/ml, P < 0,001) và sự khác biệt vẫn giữ nguyên đáng kể sau khi điều chỉnh theo tuổi mẹ và tuổi thai, trong khi không thấy sự khác biệt đáng kể về mức sPD-1.
• sPD-L1 huyết thanh ở bệnh nhân MM thấp hơn so với đối tượng IA và kèm theo mức độ biểu hiện gen liên quan đến PD-L1 được điều hòa giảm trong nhau thai.
• Trong đoàn hệ IVF, giá trị tiên đoán của nồng độ sPD-L1 trong huyết thanh đối với sẩy thai được đánh giá thông qua áp dụng sự thay đổi tương đối của sPD-L1 và đạt được hiệu suất với ROC= 0,73 (KTC 95%: 0,57–0,88, P < 0,01).

 
Kết luận
Nồng độ sPD-L1 giảm và biểu hiện PD-L1 ở nhau thai bị điều hòa giảm trong sẩy thai thầm lặng cho thấy rằng rối loạn chức năng tín hiệu PD-L1 là cơ chế tiềm ẩn dẫn đến tình trạng trên. Đây là nghiên cứu đầu tiên đánh giá toàn diện dạng hòa tan của PD-1 và PD-L1 trong sẩy thai. Một số điểm mạnh của nghiên cứu bao gồm: kiểm tra biểu hiện PD-L1 của nhau thai ở cả mức độ gen và protein, đánh giá được giá trị dự đoán của mức sPD-L1 cho sẩy thai trên nhóm bệnh nhân IVF, trong đó nhấn mạnh sPD-L1 là một dấu ấn sinh học đầy hứa hẹn để phát hiện sớm sẩy thai thầm lặng. Tuy nhiên, nghiên cứu chủ yếu giới hạn ở phụ nữ mang thai Đông Á, do đó cần có các đoàn hệ tiến cứu lớn hơn nữa để xác nhận được hiệu quả dự đoán của sPD-L1 cho sẩy thai.
 
Nguồn: Li, Q., Chen, C., Wu, J., Poon, L. C., Wang, C. C., Li, T. C., ... & Wang, Y. (2023). Decreased serum soluble programmed cell death ligand-1 level as a potential biomarker for missed miscarriage. Human Reproduction, 38(11), 2128-2136.

Từ khóa: Giảm nồng độ PD-L1 hòa tan trong huyết thanh - một dấu ấn sinh học tiềm năng của sẩy thai thầm lặng