BS Trương Đăng Phúc, BS Hồ Ngọc Anh Vũ – BV Mỹ Đức

Progesterone giữ vai trò quan trọng trong làm tổ bằng nhiều cơ chế như: 1) chuyển dạng nội mạc tử cung, 2) ức chế vi co bóp cơ tử cung, 3) điều hoà miễn dịch. Ngoài ra, progesterone cũng có chức năng trong quá trình làm tổ và hỗ trợ hoàng thể (HTHT) ở các chu kỳ hỗ trợ sinh sản (HTSS).

Trong các chu kỳ tự nhiên, hoàng thể chế tiết progesterone và được duy trì bởi LH, nồng độ progesterone dao động nhiều trong ngày. Trong HTSS có thể gặp nhiều tình huống ở pha HT (Hình 1): không có HT (chu kỳ nhân tạo), có một, một vài hoặc nhiều HT (chu kỳ có kích thích). Do đó progesterone có thể có nguồn gốc ngoại sinh hoặc nội sinh (do kích thích của hCG).

Tổng quan này nhằm đánh giá sự liên quan giữa nồng độ progesterone pha HT và tỷ lệ thai, sẩy thai và trẻ sinh sống ở các thời điểm khác nhau trong pha HT, có HTHT và dựa theo số lượng HT trong chu kỳ.
 
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCTs) và nghiên cứu bệnh chứng được lựa chọn cho tổng quan. Kết cục chính là tỷ lệ thai diễn tiến – OPR (Ongoing pregnancy rate) cho mỗi lần chuyển phôi, và tỷ lệ trẻ sinh sống – LBR (Live birth rate). Kết cục thứ cấp là tỷ lệ sẩy thai trước 12 tuần.
 
KẾT QUẢ
Nhóm không có HT
Nồng độ progesterone được định lượng bất kì trong một ngày cố định của pha HT. Khi so sánh nhóm có nồng độ progesterone thấp và cao với OPR, Relative risk (RR) (95% Confidence interval-CI) 0.72 (0.62-0.84), khẳng định sự tương quan nghịch giữa nồng độ progesterone thấp và OPR (Hình 2A). Sự khác biệt tuỳ theo đường dùng progesterone (đặt âm đạo (AĐ), tiêm hay dùng phối hợp) cho thấy sự khác biệt chủ yếu khi tiêm [1]. Nhóm dùng progesterone đặt AĐ có sự tương quan nghịch giữa nồng độ progesterone thấp và OPR (RR (95%CI) 0.69 (0.62-0.77)). Đối với nhóm dùng phối hợp cũng không ghi nhận mối liên quan đáng kể giữa progesterone thấp và OPR. Khi so sánh giữa nhóm có nồng độ progesterone thấp và cao ở chu kỳ nhân tạo dùng progesterone đặt AĐ đối với LBR, RR (95% CI) 0.73 (0.59-0.9) (Hình 2B). Sự không đồng nhất lên tới 78%, tất cả các nghiên cứu dùng progesterone AĐ chỉ ra xu hướng ủng hộ nhóm có nồng độ progesterone cao. Nhóm dùng đường phối hợp không ghi nhận sự khác biệt đáng kể giữa nhóm có nồng độ progesterone thấp và LBR. Khi so sánh nhóm có nồng độ progesterone thấp và cao về tỷ lệ sẩy thai, RR (95% CI) 1.48 (1.17-1.86). Sự không đồng nhất chỉ 33%.
  
Nhóm có một hoặc một vài HT
Khi so sánh nhóm có nồng độ progesterone thấp và cao đối với LBR (RR, CI 95% 0.60 0.45-0.78) khẳng định mối tương quan nghịch giữa nồng độ progesterone thấp và LB. Sự không đồng nhất là 0%.
  
Nhóm có nhiều HT
Trường hợp này bao gồm hai loại nghiên cứu: 1) nghiên cứu ở các BN được so sánh dựa vào kết cục chu kỳ HTSS (có thai hoặc không), kết quả được thể hiện dưới dạng khác biệt trung bình (Mean difference-MD) của nồng độ progesterone (Hình 3A); 2) Các bệnh nhân được phân loại dựa vào nồng độ progesterone vào ngày nhất định trong pha HT, kết quả được thể hiện dưới dạng RR.
 
Khi so sánh nhóm có thai diễn tiến với nhóm không mang thai, MD (95% CI) nồng độ progesterone là 68.8 (45.6-92) ng/mL (Hình 3A). Sự không đồng nhất 85% có thể do quan sát ở cả giữa pha HT (79.5 ng/mL) hay cuối pha HT (63.9 ng/mL). Khi so sánh giữa nhóm có và không có trẻ sinh ra sống, MD đối với nồng độ progesterone là 272.4 (10.8-533.9) ng/mL, cho thấy mối tương quan thuận giữa nồng độ progesterone và kết cục trẻ sinh sống (Hình 4B). Sự không đồng nhất là 100% có thể do quan sát cuối pha HT. Khi so sánh nhóm có nồng độ progesterone thấp và cao với OPR, RR (95% CI) 0.59 (0.32-1.07). Khi so sánh nhóm có nồng độ progesterone thấp và cao với LBR, RR (95% CI) 0.87 (0.53-1.43).
 
BÀN LUẬN
Nhóm không có hoàng thể
Ở các chu kỳ nhân tạo (không có HT), progesterone thường được dùng đường AĐ vì dễ sử dụng và nồng độ cao ở NMTC, không bị chuyển hoá khi qua gan lần đầu (hiệu ứng first-pass), tuy nhiên nồng độ progesterone huyết thanh thấp hơn đường tiêm [2]. BN có nồng độ progesterone huyết thanh thấp liên quan đến giảm đáng kể khả năng thai kỳ thành công sau chuyển phôi trữ (RR, CI 95% 0.73, 0.59-0.9). Một số tác giả gợi ý nồng độ progesterone tối thiểu >10ng/mL đảm bảo khả năng thụ thai và thai diễn tiến [3]. Tuy nhiên nồng độ progesterone quá cao có thể gây mất đồng bộ giữa tử cung, buồng trứng, thay đổi cửa sổ làm tổ [4]. BN có nồng độ progesterone pha hoàng thể thấp tăng đáng kể nguy cơ sẩy thai sau chuyển phôi trữ (RR, CI 95% 1.48, 1.17-1.86) [5]. Có thể kiểm tra progesterone ở các chu kỳ trước để điều chỉnh cá thể hoá lượng progesterone sử dụng. Hiện chưa xác định được liều progesterone đường tiêm bắp cần bổ sung để tối ưu hoá nồng độ progesterone trong phác đồ chu kỳ nhân tạo: tăng không đủ liều progesterone sẽ không giúp cải thiện nồng độ progesterone huyết thanh và kết cục thai kỳ [6]. Mặc dù sự điều chỉnh nồng độ progesterone xảy ra muộn ở quanh ngày chuyển phôi dường như tăng đáng kể tỷ lệ làm tổ, gợi ý nguyên nhân không phải do nội mạc chưa sẵn sàng. Một nghiên cứu khác chỉ ra không có sự liên quan giữa progesterone pha HT và sự chấp nhận của nội mạc bằng ERA test (ERA – endometrial receptivity array) [7]. Khi phối hợp các đường dùng progesterone không ghi nhận sự liên quan giữa nồng độ progesterone thấp và LBR (RR, khoảng tin cậy 95% 0.98, 0.54-1.79), gợi ý nhiều đường dùng phối hợp có thể giảm sự thiếu hụt progesterone.
 
Nhóm có ít hoàng thể
Ở chu kỳ tự nhiên hoặc chu kỳ kích thích nhẹ có một vài HT, nồng độ progesterone dao động nhiều, đặc biệt ở giữa pha hoàng thể [8]. Hai nghiên cứu đều kết luận nồng độ progesterone giữa pha HT thấp có liên quan tới LBR thấp [9], [10]. Sau giai đoạn này, nồng độ progesterone có thể sai lệch do thai kỳ. Chế tiết progesterone ở pha HT sớm được chứng minh không liên quan tới xung LH [8]mà ảnh hưởng bởi độ dài của pha HT sớm, thay đổi nhiều ở các BN tuổi sinh sản [11]. Kết hợp giữa xác định đỉnh LH và progesterone pha HT sớm có thể giúp tối ưu hoá thời điểm chuyển phôi trữ trong chu kỳ tự nhiên. Một nghiên cứu đánh giá nồng độ progesterone ở pha HT sớm ghi nhận sự liên quan với LBR (1 ngày trước khi chuyển phôi với chu kỳ tự nhiên không HTHT) [12]. Một giả thuyết cho rằng nồng độ progesterone pha HT sớm có thể chỉ ra suy hoàng thể [13], hay sự đồng bộ giữa cửa sổ làm tổ và phôi bị gián đoạn ở các bệnh nhân có progesterone pha HT sớm thấp.
 
Nhóm có nhiều HT
Các chu kỳ KTBT có nhiều nang HT, tỷ lệ trẻ sinh sống sau chuyển phôi tươi tương quan thuận với nồng độ progesterone cao (MD, 95% CI: 272.4, 10.8-533.9ng/mL). Tuy nhiên, các kết quả này cần được diễn giải cẩn trọng: khoảng tin cậy quá rộng, và phân tích gộp chung nồng độ progesterone ở cả giữa và cuối pha HT. Nồng độ progesterone cuối pha HT cao có thể do hCG từ thai tiết ra gây tăng tiết progesterone nội sinh từ HT. Hơn nữa, không có sự liên quan giữa nồng độ progesterone thấp khi định lượng ở đầu và giữa pha hoàng thể với tỷ lệ trẻ sinh sống (RR 95% CI: 0.87, 0.53-1.43). Sự chế tiết của HT khác nhau tuỳ thuộc loại kích thích: suy HT xảy ra sớm hơn và nặng hơn ở các chu kỳ dùng GnRH agonist, mặc dù có sự khác nhau giữa các BN [14]. Mặt khác, một số tác giả gợi ý giới hạn trên của nồng độ progesterone huyết thanh rất cao ở đầu và cuối pha HT làm giảm khả năng có thai [15]. HTHT bằng dydrogesterone ở các BN có progesterone pha HT rất thấp có thể cải thiện tỷ lệ có thai và LBR. Xác định bệnh nhân có progesterone pha HT thấp trong các chu kỳ kích thích giúp định hướng cá thể hoá trong HTHT và tối ưu khả năng có thai.
 
Hạn chế của nghiên cứu
Phần lớn các nghiên cứu được lựa chọn là nghiên cứu hồi cứu, do đó có thể có sai số. Một hạn chế khác là lượng nghiên cứu còn ít ở nhóm “có ít HT” và “nhiều HT”. Sự không đồng nhất trong số liệu còn cao, gợi ý có các nhân tố có ý nghĩa ảnh hưởng tới kết quả. Tuy nhiên cần chú ý sự không đồng nhất trong 6 nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ thai diễn tiến dùng progesterone đặt AĐ. Mặc dù ngưỡng progesterone khác nhau ở các nghiên cứu, tất cả đều kết luận rằng nồng độ progesterone thấp ở chu kỳ tự nhiên có liên quan với tỷ lệ thai diễn tiến thấp hay LBR thấp, trừ khi kết hợp nhiều đường dùng.
 
KẾT LUẬN
Theo dõi progesterone pha HT trong HTSS là cần thiết trong thực hành lâm sàng để tối ưu hoá kết cục thai kỳ. Phân tích nồng độ progesterone huyết thanh đơn giản và đáng tin cậy trong chu kỳ nhân tạo so với các chu kỳ có HT. Do đó cần thực hiện thêm nhiều nghiên cứu để xác định ngưỡng progesterone tối ưu trong các chu kỳ có số lượng hoàng thể khác nhau.
 
Nguồn: Ranisavljevic, N., Huberlant, S., Montagut, M., Alonzo, P., Darné, B., Languille, S., & Anahory, T. (2022). Low Luteal Serum Progesterone Levels Are Associated With Lower Ongoing Pregnancy and Live Birth Rates in ART: Systematic Review and Meta-Analyses. Frontiers in Endocrinology, 13, 892753. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.892753

Từ khóa: Nồng độ progesterone huyết thanh thấp liên quan với tỷ lệ thai diễn tiến và tỷ lệ trẻ sinh sống thấp hơn trong hỗ trợ sinh sản: tổng quan hệ thống và phân tích gộp