BS. Nguyễn Tuấn Anh, Bệnh viện Phụ sản Quốc tế Sài Gòn

Hội chứng buồng trứng đa nang (Polycystic ovary syndrome - PCOS) gây ra những vấn đề phức tạp về sức khỏe sinh sản và rối loạn chuyển hóa, là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến hiếm muộn ở nữ giới trong độ tuổi sinh sản. Letrozole (LE) là chất ức chế aromatase, được sử dụng lần đầu tiên bởi Mitwally và Casper cho những phụ nữ PCOS. LE ức chế sinh tổng hợp estrogen do đó làm cản trở phản hồi âm của trục hạ đồi - tuyến yên của estrogen, do đó tăng FSH nội sinh và thúc đẩy nang noãn phát triển. LE dần trở thành lựa chọn đầu tay cho bệnh nhân PCOS với tỷ lệ mang thai và tỷ lệ trẻ sinh sống cao. Phác đồ LE thường sử dụng liều 2.5 - 5mg dùng trong 5 ngày và liều tối đa là 7,5mg nhưng vẫn có những trường hợp không đáp ứng với thuốc, nang noãn không phát triển sau khi tăng liều. Giả thuyết của nghiên cứu đặt ra là: dùng LE điều trị lâu hơn có thể mở rộng ''cửa sổ FSH'', do đó nang noãn có thể phát triển ở những bệnh nhân không đáp ứng với liều thông thường. Trong nghiên cứu, kháng LE là sự thất bại của quá trình rụng trứng sau khi điều trị 5 ngày với liều 5mg LE mỗi ngày trong ít nhất 1 chu kỳ. Đối với phụ nữ PCOS và kháng LE, điều trị 7 ngày với 5mg LE mỗi ngày được sử dụng trong chu kỳ đầu tiên, và nếu không rụng trứng điều trị 10 ngày trong chu kỳ tiếp theo. Trong nghiên cứu, phương pháp kéo dài thời gian điều trị LE như vậy được đặt tên là ‘‘phác đồ LE mở rộng 2 bước''. Kết quả của nghiên cứu báo cáo tỷ lệ rụng trứng và kết quả thai lâm sàng ở phụ nữ PCOS và kháng LE đã kích thích buồng trứng bằng phác đồ này.
 
Lựa chọn BN và phương pháp
Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân: Phụ nữ PCOS dưới 40 tuổi (theo tiêu chuẩn Rotterdam). Phụ nữ PCOS và khoảng thời gian ra kinh > 35 ngày đến 3 tháng được phân loại là thiểu kinh, và những người có chu kỳ > 3 tháng được phân loại là vô kinh.
 
Các tiêu chí loại trừ: có chống chỉ định mang thai; sử dụng phối hợp thuốc khác khi đang kích thích buồng trứng như metformin, CC và gonadotropin; hoặc không thực hiện chu kỳ tiếp theo sau khi thất bại với liều 7 ngày 5 mg LE mỗi ngày và loại trừ các trường hợp bệnh lý phối hợp như tuyến giáp hoạt động, tăng sản thượng thận bẩm sinh...
 
Phác đồ sử dụng
Trong chu kỳ đầu tiên, dùng LE 5mg mỗi ngày trong 7 ngày, bắt đầu vào ngày thứ 2, 3 hoặc 4 của chu kỳ kinh. Theo dõi từ ngày đầu tiên và mỗi 2 - 4 ngày sau liều LE cuối cùng ghi nhận sự phát triển nang và độ dày nội mạc tử cung cho đến khi xác nhận rụng trứng.
 
Trong chu kỳ tiếp theo, dùng LE 5mg mỗi ngày trong 10 ngày liên tiếp từ ngày 2 - 4 kỳ kinh. Siêu âm lại và xác định nồng độ hormone huyết thanh. Nếu không đáp ứng (không có nang > 10 mm, E2 < 70 pg /mL, progesterone < 1,0ng/mL) trong vòng 14 ngày sau liều cuối cùng của LE, sẽ cho ra kinh.
 
Hướng dẫn giao hợp thường xuyên mỗi 2 - 4 ngày và khi phát hiện có tăng LH. Sự rụng trứng được ghi nhận bằng sự biến mất của một nang trứng > 14 mm đồng thời với giảm E2 > 50% và tăng progesterone > 1,0 ng/mL, hoặc progesterone huyết thanh > 5 ng/mL với kết quả là mang thai hoặc hành kinh.
 
Kết quả
Trong số 69 bệnh nhân, 48 người rụng trứng sau 7 ngày và 16 người rụng trứng sau phác đồ 10 ngày. Tỷ lệ rụng trứng tích lũy đạt 92,75% (64/69) sau phác đồ LE kéo dài 2 bước, với tỷ lệ có thai lâm sàng tích lũy (cumulative clinical pregnancy rate - CPR) là 31,88% (22/69) và tỷ lệ sinh sống tích lũy 24,63% (17/69). Tất cả bệnh nhân đều rụng trứng tự nhiên mà không phải dùng thuốc trigger và không có trường hợp nào có quá kích buồng trứng (bảng 1).

 
Kết luận
Đây là một trong những báo cáo đầu tiên về việc kéo dài thời gian điều trị LE theo 2 bước cho phụ nữ bị PCOS mà trước đây không đáp ứng với liều 5 ngày (5 mg LE hàng ngày), cho kết quả khả quan với tỷ lệ rụng trứng tích lũy đạt 92,75%, CPR tích lũy là 31,88%, và tỷ lệ sinh sống là 24,64%; điều này minh chứng cho lợi ích khi sử dụng kéo dài thời gian điều trị LE. Trong nghiên cứu, toàn bộ bệnh nhân đều có rụng trứng tự nhiên. Theo ý kiến của tác giả, do chu kỳ bán thải của LE ngắn (khoảng 45 giờ), giá trị E2 huyết thanh có thể dần dần tăng sau khi ngừng LE, do đó, có thể chỉ cần chờ đợi sự gia tăng LH tự phát và tiếp theo là phóng noãn. Có những lo ngại về nguy cơ của sự thất bại rụng trứng của các nang lớn hơn, như các nang > 22 mm có liên quan đến tỷ lệ không phóng noãn cao hơn trong một nghiên cứu trước đây. Trong nghiên cứu, nang > 25 mm được thấy ở 11 bệnh nhân, tất cả nang này đều rụng trứng tự phát mà không có sự bổ sung của hCG hoặc GnRH. Ở giai đoạn đầu của kích thích buồng trứng, nội mạc tử cung mỏng khi sử dụng LE do tác dụng ức chế sinh tổng hợp estrogen và kết quả trong nghiên cứu tác giả ghi nhận độ dày nội mạc tử cung trung bình trước khi rụng trứng là 10,58 ± 2,63mm ở những phụ nữ sử dụng phác đồ 7 ngày và 10,8 ± 2,74mm ở phác đồ 10 ngày. Giá trị này không nhỏ hơn độ dày nội mạc tử cung trung bình ở những người sử dụng 2.5 hoặc 5 mg LE mỗi ngày trong 5 ngày. Tuy nhiên nghiên cứu có cỡ mẫu không lớn, cần có những nghiên cứu sâu hơn với cỡ mẫu lớn hơn để khẳng định kết luận của nghiên cứu, cũng như có cái nhìn khái quát hơn làm rõ cơ chế nhạy cảm của buồng trứng với LE và cá thể hóa điều trị bệnh nhân PCOS.
 
Nguồn: Xiuxian Zhu, Yonglun Fu. Extending letrozole treatment duration is effective in inducing ovulation in women with polycystic ovary syndrome and letrozole resistance. Fertil Steril. 2022;S0015-0282(22)01435-2.
 
 

Từ khóa: Kéo dài thời gian điều trị letrozole có hiệu quả trong việc gây rụng trứng ở phụ nữ mắc hội chứng buồng trứng đa nang và kháng letrozole