ThS. Mai Trần Thuỳ Linh – IVFMD SIH – Bệnh viện Phụ sản Quốc tế Sài Gòn

Theo thống kê của Hiệp hội Sinh sản và Phôi học châu Âu (ESHRE) đã có hơn 8 triệu trẻ thụ tinh ống nghiệm từ khi đứa trẻ IVF đầu tiên ra đời vào năm 1978. Tuy nhiên, sự thành công của IVF còn tùy thuộc vào nguyên nhân hiếm muộn, gần một nửa các ca hiếm muộn có nguyên nhân do lạc nội mạc tử cung, các ca còn lại cơ chế bệnh sinh vẫn chưa được biết và hiện vẫn đang là một thách thức đối với ngành hỗ trợ sinh sản.
 
Để cải thiện tỷ lệ thành công trong thụ tinh ống nghiệm đòi hỏi sự hiểu biết rõ hơn về cách mà phôi tương tác với tử cung trong suốt thai kỳ. Quá trình phôi làm tổ và phát triển không thể không nhắc tới sự “đối thoại” liên tục ở cấp độ phân tử giữa mẹ và phôi, thông qua sự trao đổi xuyên suốt các tín hiệu từ lúc biệt hóa tế bào gốc phôi cho đến khi phôi làm tổ, phản ứng màng rụng, bám nhau thai và sinh con, cuối cùng là sự ra đời của đứa trẻ.
 
Sự làm tổ của phôi sẽ diễn ra trong giai đoạn tiếp nhận của tử cung, giai đoạn này còn gọi là cửa sổ làm tổ. Ở chuột, giai đoạn nhạy cảm của tử cung được chia thành 2 pha: pha tiền tiếp nhận (từ ngày 1 đến ngày 3) và pha tiếp nhận (ngày 4). Việc chuyển tiếp từ pha này qua pha kia đòi hỏi mồi là hoóc-môn progesteron (P4) và estrogen (E2). Khi cửa sổ này đóng lại đồng nghĩa với môi trường tại tử cung sẽ không còn thuận lợi cho phôi làm tổ. Ở người, giai đoạn tiền tiếp nhận xuất hiện sau khi rụng trứng (7 ngày, pha hoàng thể sớm), sau đó là pha tiếp nhận (khoảng 7 – 10 ngày, giữa pha hoàng thể) và pha không tiếp nhận (khoảng từ 7 – 10 ngày đến 28 – 30 ngày, pha hoàng thể muộn) cho đến khi kinh nguyệt bắt đầu.
 
Sự tiếp xúc giữa nội mạc ở trạng thái tiếp nhận và phôi nang tiềm năng liên quan đến một loạt sự kiện như định vị, kết dính và xâm nhập giúp định hình nên một quá trình làm tổ thành công. Tại thời điểm định vị, có vô số các vi nhung mao (pinopode) phát triển trên bề mặt đỉnh của biểu mô tuyến. Ở mức độ phân tử sẽ là sự thay đổi biểu hiện tăng cường thụ thể estrogen 1 (ER1) và thụ thể progesteron (PR) cũng như vô số các gen mục tiêu.
 
Bài tổng quan sẽ tóm tắt lại những yếu tố đã được biết nằm trong đối thoại giữa mẹ và phôi, bắt đầu với một số yếu tố tuần hoàn quan trọng như hoóc-môn, cytokine, chemokine, các túi ngoại bào, và cuối cùng là đáp ứng thượng di truyền của tử cung và nhau thai đối với với yếu tố tuần hoàn đó.
 
Hoóc-môn nội tiết
Ở người, chu kỳ kinh 28 – 30 ngày bắt đầu từ ngày hành kinh. Giai đoạn tăng sinh chịu ảnh hưởng bởi nồng độ E2 tăng cao tiết ra từ các nang buồng trứng, dẫn đến sự tăng sinh biểu mô nội mạc tử cung, mô đệm và nội mô mạch máu để tái tạo nội mạc tử cung. Vào giữa chu kỳ, hoóc-môn kích thích nang trứng (FSH) và hoóc-môn tạo hoàng thể (LH) gây rụng trứng vào ngày thứ 14. Sau đó, ở giai đoạn tiết sớm, nội mạc tử cung trở nên dày hơn và thể vàng hình thành từ nang trứng vỡ làm cho nồng độ P4 tăng cao chuẩn bị cho quá trình làm tổ. Sự gia tăng nồng độ E2 cùng với P4 xác định thời điểm cửa sổ làm tổ. Nếu không có phôi tại thời điểm đó, các hoóc-môn sẽ giảm và kinh nguyệt xuất hiện. Trong trường hợp có phôi làm tổ, phôi sẽ tiết ra hCG để duy trì thể vàng và thai kỳ bắt đầu sau đó.

Cytokine, chemokine cận tiết 
Ở giai đoạn phôi sớm (từ ngày 1 – ngày 7; tam cá nguyệt đầu thai kỳ), nồng độ hoóc-môn LH tăng và hoạt chất dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não (BDNF) lại giảm. Trong khoảng thời gian này là quá trình tinh trùng và trứng kết hợp với nhau tạo thành hợp tử, sau đó di chuyển từ ống dẫn trứng xuống buồng tử cung, lúc này hợp tử đã phát triển thành phôi nang, gửi các tín hiệu kích thích đến nội mạc chuẩn bị cho quá trình làm tổ. So với trước trước khi làm tổ, nồng độ một số chất như MCP1, interleukin-10 (IL-10), IL13 và GRO tăng cao vào ngày 5 (tương đương với tháng thứ hai thai kỳ). Tại thời điểm này, hiện tượng gọi là Th2 xuất hiện trong đó xảy ra sự ức chế Th1 và kích hoạt Th2, hỗ trợ cho sự đáp ứng miễn dịch tế bào bẩm sinh dòng mẹ trong việc phát triển thai cũng như cung cấp các cơ chế ức chế quá trình chống dung nạp miễn dịch của thai nhi đối với mẹ. Tuy nhiên, đến ngày thứ 7 khi tim thai đã hoàn thiện thì quá trình trên lại đảo chiều. Th2 biến đổi thành Th1 (bằng cách điều hòa và biểu hiện các yếu tố phiên mã) để kích hoạt miễn dịch bẩm sinh của phôi.
 
Đến giữa thai kỳ (ngày 9 – 19, tam cá nguyệt thứ hai) diễn ra sự cố định các phân tử phát tín hiệu tuần hoàn. Nồng độ hoóc-môn tăng trưởng và leptin tăng, giúp cơ phát triển và đồng hóa nguyên liệu. Nồng độ Th1 và Th2 vẫn giữ ổn định cho thấy quá trình điều chỉnh và phát triển của hệ thống miễn dịch bào thai, giúp tránh cho thai bị sẩy. Các T cell điều hòa Cd4 (Tregs) cần thiết cho sự dung nạp miễn dịch của mẹ, sự suy giảm số lượng hay các tế bào cạnh tranh mất chức năng đều có liên quan đến vô sinh, sẩy thai, tiền sản giật và thai chậm phát triển.
 
Vào cuối thai kỳ (ngày 21 – 23, tam cá nguyệt thứ ba), nồng độ các IL-2, IL-6, IL12p70m, IL-18, interferon-g, leptin và GRO tăng trong khi hoóc-môn adrenocorticotropic (ACTH) và BDNF lại giảm. Lúc này, Th1 của mẹ được kích hoạt một cách nhanh chóng, cho thấy sự  bảo vệ miễn dịch của mẹ và bào thai để chuẩn bị cho cuộc sinh. Những nghiên cứu trước đây cho thấy IL-2m, IL-6 và IL-18 có liên quan đến sự nở rộng của tử cung. Cuối cùng, giai đoạn sau sinh được đánh dấu bằng sự gia tăng các yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), có lẽ để sửa chữa những mô bị thương, và prolactin tăng lên, thúc đẩy và duy trì tiết sữa.
 
Protein, Lipid, miRNA - các túi ngoại bào và các chất bên trong phôi 
Các túi ngoại bào (Extracellular vesicles – EV) gần đây cho thấy đóng một vai trò trong giao tiếp cận tiết giữa mẹ và phôi. EV bao gồm một loạt các ngăn có màng kín khác nhau về đặc tính sinh học, kích thước và các chất bên trong. Kích thước nhỏ của chúng tạo điều kiện thuận lợi cho việc trao đổi qua lại giữa các nơi bên trong phôi. EV kích hoạt các thụ thể bề mặt trên tế bào đích, kết hợp với màng tế bào và giải phóng các chất bên trong như protein, lipid, và vật liệu di truyền.
Dựa trên nguồn gốc và kích thước, các EV được chia ra thành 3 nhóm nhỏ: thể apoptotic, vi túi, túi ngoại bào. Thể apoptotic là EV lớn nhất (1-5μm) hình thành sau khi màng tế bào chất chảy ra bên trong tế bào đang trải qua quá trình chết theo chương trình (apoptosis). Các dấu ấn phân tử bao gồm: phosphatidylserine (PS) - đóng vai trò như một tín hiệu “hãy ăn tôi” cho các thực bào, và cũng được tìm thấy trong các tế bào khỏe mạnh, throbospondin, protein bổ sung C3b, VDAC1 (protein hình thành nên các kênh ion trong màng ty thể), và calreticulin (protein lưới nội chất). Nhìn chung, tất cả các EV có vai trò sinh học và bệnh học như một dạng thông tin trao đổi giữa tế bào và tế bào.
 
Các biến đổi trong quá trình phiên mã và thượng di truyền 
Thượng di truyền được định nghĩa là những thay đổi trong nhiễm sắc thể mà không liên quan đến DNA. Những thay đổi này bao gồm sự biến đổi histone, sự metyl hóa DNA và sự biểu hiện các RNA không mã hóa. Sự biến đổi trong quá trình metyl hóa ở đảo CpG trên vùng promoter của ER hoặc PR đã được báo cáo trong ung thư tử cung, cho thấy cơ chế thượng di truyền có tham gia vào quá trình điều hòa của tử cung. Các yếu tố liên quan đến khả năng tiếp nhận của nội mạc, như HOXA10 và MUC1, được kiểm soát bởi sự metyl hóa các DNA có liên quan đến hoóc-môn chịu trách nhiệm cho khả năng sinh sản, và sự biểu hiện gen trong quá trình chuyển đổi từ giai đoạn tiền tiếp nhận sang giai đoạn tiếp nhận phôi. Một điều thú vị khi so sánh sự thay đổi bộ phiên mã và sự metyl hóa DNA tương ứng trong cùng một mẫu chỉ ra mối liên quan giữa sự biểu hiện gen và sự metyl hóa đối với một số locus liên quan đến sinh học nội mạc tử cung, cho thấy có sự tác động qua lại giữa hoóc-môn và tử cung ở cấp độ ngoài di truyền. Thêm vào đó, miRNA và RNA vòng luôn được tìm thấy trong vòng tuần hoàn và các EV.
 
Để có được kết cục tốt đẹp cho cả mẹ và phôi, việc “đối thoại liên tục” ở cấp độ phân tử rất cần thiết mà trong đó ngôn ngữ giao tiếp sẽ là các yếu tố nội tiết, ngoại tiết và tự tiết. Hiểu biết về cơ chế sinh lý liên quan đến đối thoại giữa mẹ và phôi trong quá trình mang thai cho phép xác định các dấu hiệu sinh học đáng tin cậy về khả năng tiếp nhận của nội mạc, từ đó hỗ trợ điều trị các trường hợp vô sinh không rõ nguyên nhân cũng như tăng tỷ lệ trẻ sinh sống khỏe mạnh.
 
Tài liệu tham khảo: Idelevich A, Vilella F. Mother and Embryo Cross-Communication. Genes (Basel). 2020 Mar 31;11(4):376. doi: 10.3390/genes11040376. PMID: 32244282; PMCID: PMC7230353.

Từ khóa: Sự giao tiếp giữa mẹ và phôi